Darvas Béla

Hétköznapi tudománypolitika. Alulnézet, ahol a csizma talpa a meghatározó élmény. Karcolatok a mezőgazdasági géntechnológiáról és az agrokemizálásról, tudományos hírek értelmezése

Biotechnológikaland

Regeneratív terápiák a gyógyászatban No1 – Sejtterápia

(Biotechnológikaland No67)

Hozzáállásunk a regeneratív terápiákhoz reménykedő. A klasszikus tudásunkkal gyógyíthatatlannak elkönyvelt beteg csodavárása természetes. Bármit megragadunk, ami az állapotunkon változtathat. Az ötleteléshez tanulni kellene, azonban ezt egyre kevesebben akarnak. Folyamatosan tapasztalom, hogy a bonyolultabb technológia megismeréséről lecsúszik a többségi érdeklődés, pedig enélkül nem haladhatunk előre. Ma a gyógymód megválasztásához is a biológiai alapok ismerete szükséges, különben nem tudjuk, mire vállalkozunk, mikor a nekünk ajánlott kezelést elfogadó nyilatkozatot aláírjuk. Nem csodálkozom rajta, hogy érdemi tudományos újságírás nélkül a mai döntéshozók (igen politikusokra gondolok, akik között van olyan, aki génmentes világban szeretne élni) elemi genetikai ismeretekkel sem rendelkeznek, így megérteni sem képesek, mi zajlik ma a világban. Elégségesnek gondolják egymást abban erősítgetni, hogy mi GMO-mentesek vagyunk (ami helyes lenne, de nem igaz), és ezt az alaptörvényünk biztosítja is (ami viszont súlyos tévedés). Eközben elfelejtkeznek a havonta beszállított nagy mennyiségű GM-szójáról, a péksütemények és sajtok készítésénél felhasznált GM-oltóanyagokról/-élesztőkről, és az elképesztő számú, géntechnológiával készült rekombináns gyógyszerről, amit felhasználunk.

Előre bocsátom, hogy nem vagyok orvos. Az alapképzettségem mezőgazdasági (ott növényvédelmi), bár a tudományos fokozataimat biológiai tudományokból szereztem. Hosszú ideig ökotoxikológiai területen kutatva alakult ki bennem az a felismerés, hogy ez a tudományterület kifejezetten közügyekkel foglalkozik, bár a közember e terület nevének kimondásával és értelmezésével is bajban van. A géntechnológia alkalmazási területeinek számbavétele kapcsán jutottam el az egészségügyi alkalmazásokhoz, s lepett meg a jövő terápiáinak sokfélesége, amely ma klinikai kipróbálás alatt van, vagyis többségében nem hétköznapi orvosi gyakorlat még, amiről írok.

Szkeptikus előszó

Lehetettek volna Dudits Dénes és társai piacvezetők a glufosinate-tűrő növények kifejlesztése területén? Így utólag azt gondolom, hogy semmiképpen. Ennek nem felkészültségbeli okai voltak és vannak, hanem az engedélyezésen és bevezetésen keresztül gazdasági. A GM-fajtacsoportok ebbéli költségeit az Európai Unió egyetlen állama sem tudja egyedül felvállalni. Magyarország semmiképpen nem elég tőkeerős ehhez a feladathoz. Nem véletlen, hogy csak nemzetközi cégeknek van gyakorlatban megjelent GM-fajtacsoportja. Ha a fejlesztés valamely egyetemen vagy kisebb, de innovatív cégnél jelenik meg, akkor vagy a terméket vagy az egész céget felvásárolja egy nagy. Nincs kivétel.

Hogyan is legyen akkor az európai tudománytámogatással, ahol a géntechnológia kiemelt támogatása már évek óta megszűnt? Nem tudás és érdeklődés hiányában (az Egyesült Királyságban ez jelentős), hanem hasznosítási okokból. A közpénzek – ahová az elnyert pályázati pénzek tartoznak – ugyanis szabadalom esetén a termékek kifejlesztés előtt átkerülnek a nemzetközi cégekhez, s ez a kutatóknak hoz ugyan némi hasznot, de az államnak valójában semmit. Nem jön vissza a közpénz, ami a pályázati támogatásban érkezett. A növényi géntechnológia a kezdetekben (pl. 2000 körül) nálunk még jelentős támogatást kapott, sőt a Monsanto és az MTA martonvásári intézete között fajtahonosításra szerződés is akadt, de a magyar kutatók által felmutatható GM-fajtacsoport máig egy sincs. Kamufajta persze akad. Talán kapóra is jött az alaptörvényből származó tiltás (valójában a büntetőtörvény releváns passzusa), ami miatt siránkozni lehetett, majd a Chile és Pöstyén között évekig utaztatott, kifejlesztés alatt álló GM-vetőmagvakat látványosan megsemmisíteni. Ez a kötelezettség vajon érintette a Monsantót is?

218.kép: Humán mesterséges kromoszóma (HAC) sejtosztódás után (Fotó: Nakano és mtsai)

Gazdasági okok miatt a szabadalmaztatható gyógyászati génterápiák ugyancsak gazdasági okok miatt kerülnek ki a kis országok kezéből, és miközben a mellékhatás-vizsgálatok bővítését kezdeményezzük, közben emeljük a kifejlesztés költségeit, s az egész csúszik át a multik ellenőrzése alá.

Lehetett volna vajon a mesterséges kromoszóma (218. kép) magyar adalék a világ génterápiás ismereteihez? Nem tudom ezt megítélni (ma nincs működő gyakorlat), de ennek a részterületnek a hazai bukdácsolását †Hadlaczky Gyulától ismerem, aki egy percig sem panaszkodott, csak járta a világot, és amit idehaza nem tudott megoldani, azt megtette más országokban. Minden területen, ami napjaink tudását alakítja, jellemző az, hogy a magyar kutatók a messze jobb infrastruktúra miatt külföldre utaznak; ötleteiket és munkájukat megosztják a nemzetközi élmezőnnyel. Más esélyük nincs is.

Miért is keverem ide a GM-növényeket? Nos azért, mert e terület termékeinek utóéletét sokkal jobban ismerem, mint az egészségügyieket. Itt már elérték a közel ötszázat számláló engedélyezett GM-fajtacsoportszámot, amelyeket elsősorban az amerikai kontinensen termesztenek. Nyakig merültünk már az Egyesült Államok kontra Európai Unió GMO-háborúba, ahol az Unió elővigyázatossági elvek alapján vetést nem engedélyez (kivéve Spanyolország és a MON 810 jelzetű kukoricamoly-ölőt), és érzékelhetően késlelteti a többi köztermesztési engedélyezési folyamat előrehaladását is. Az Európai Unió azonban már engedélyezi tekintélyes számú esetben a GM-növényi termék beszállítását (főként GM-szóját), feldolgozását, takarmányokban és táplálékba való bekeverésüket. Csak jelölni kell, ami nem valósul meg az Egyesült Államokban. Ezek szerint az Európai Unió valójában nem tart egészségügyi problémáktól. Mindenképpen ellentmondásos a testi és lelki egészséghez való jogra alapozó döntési sor, amit alkalmazunk, és ezt szerintem minden, a területen dolgozó kutató gyorsan belátja. Ezen az alapon nyílt frontvonal hazánkban a Magyar Tudományos Akadémia és a politikai döntéshozók között. Jelenleg az európai lakosság többsége elutasító a GM-élelmiszerekkel szemben, és ez a politikusok számára elégséges érv.

A gyógyászati génterápiák területe sem kevésbé kérdéses, de szakmai részletei egyelőre lényegesen kevésbé ismeretesek a közvélemény, sőt, megkockáztatom, a nem orvosgenetikus orvosok előtt. A géntechnológia egészségügyi formái még a klinikai kísérletek szakaszait járják. Nincs még jelentős számú engedélyezés, csak eseti, s már azok között is történt visszavonás. Tényközlő tehát az írásom, és nem állásfoglaló, lelkesedő vagy ellenző. Azt látom, hogy az egészségügyi haladás sokkal inkább megfontolt, mint a mezőgazdaságban tapasztalt agresszív piaclerohanás. Az egészségügyi terület kevés negatív eseményt mutatott még fel, ami nem jelenti azt, hogy veszélyek nincsenek. Sőt a CRISPR/Cas9 módszer pontatlanságai által kiváltott mutációk a rosszindulatú betegségek irányába kockázatnövelő tényezőnek tűnnek. A karcinogenitás mindamellett a hagyományos, gyógyszeres orvoslás gyakorlatát is övezi: gyógyszer-hatóanyagaink közül nem is egyet találok az IARC (pl. tamoxifen – endometriális rák; menopauzában használt ösztrogének – petefészek- és endometriális rák; menopauzában használt ösztrogén/progeszteron terápiák – tüdő- és endometriális rák; ösztrogén/progeszteron fogamzásgátlók – emlő-, máj- és méhnyak-daganat stb.) emberen rákkeltőnek minősített vegyületei között.

Úgy gondolom, hogy az egészségügyi engedélyezés gyógyszer-mellékhatásokon edződött elővigyázatossága az új terápiák befogadását illetően jól működik. Véleményem az egészségügyi géntechnológiát illetően nem megengedőbb, mint mezőgazdasági géntechnológia esetében, hanem az előbbi esetben helyeslő, ami a kifejezett elővigyázatosságot illeti.

A regeneratív terápiák formái

Az egyszerű csoportosítás igyekszik a könnyű átláthatóságot biztosítani (83. ábra). Nem kell azonban megfeledkezni, hogy az elkülönülőnek tetsző módszerek között sokféle átmenet és kombináció lehetséges. A regeneratív terápiáknak ma három alapformáját különböztetjük meg a (I) szervterápiát, a (II) sejtterápiát és a (III) génterápiát. A szervterápiát transzplantáció néven klinikáinkon gyakorolják. A szaruhártya, vese- és májtranszplantációk gyakorlata sokat fejlődött és terebélyesedett. A vérátömlesztést és a csontvelő-transzplantációt igen nehéz besorolni, hiszen valójában szövettranszplantációk, de hatásaikban közelebb állnak talán a sejtterápiához, hiszen kevésbé differenciálódott sejtes elemei hasznosulnak leginkább. A sejtterápia nem differenciálódott sejtekkel (lásd őssejtformák) vagy egyéb regenerálódást elindító elemekkel való gyógyítást jelent. A vérlemez-terápia vérzéscsillapításra, sebkezelésre használt; átmeneti hatású. A lipogems-terápia saját zsírszövet-homogenizátum (autológ módszer) bejuttatását jelenti. A zsírszövetben lévő periciták a mezenchimális őssejttípusokhoz tartoznak, amelyek gyors regenerációs folyamatokat indítanak el. Plasztikai műtéteknél és sportsérülések esetén már alkalmazott módszer. A prolo-terápia közvetett sejtterápia, olyan vegyületeket alkalmaznak a sérülés helyén, amelyek gyulladásos folyamatok keretében a szöveti természetes regenerációs folyamatokat gyorsítják. Általában sportsérüléseknél alkalmazzák. A génterápia génekkel vagy DNS-szakaszokkal való gyógyítást foglal magában.

83.ábra: A regeneratív terápiák vázlata

A génterápia DNS-szakaszok vagy akár gének bejuttatását jelenti a sejtekbe. Formái: (i) a csíravonalat érintő és (ii) a testi sejteket érintő génterápia. Az átalakítás a csíravonalban (petesejt és spermium) köztudottan hatásosabb (nemzedékekre kiható hatékonyságú), mivel egygénes, öröklődő családi betegségek gyógyítására alkalmas, de ennek formáit az embert illetően ma bioetikai okokból tiltják (83. ábra). Miért is kell bizonyos családoknak ezt a terhet magukkal cipelni? Ez, az éppen most körvonalazódó módszer ugyanis az eugenika irányába vezet. Lehet, hogy egyszer eléri majd a felnőttkort a tudóstársadalom is, és nem győzi le a józan észt az egyedi ambíció és a haszonvágy? De ez még kétségkívül várat magára. A tiltás ellenére a kellő szigorral nem szabályzó országokban, főként speciális termékenységi programokat illetően, időről időre végrehajtanak csíravonalat érintő kísérleteket. A testi sejteket érintő génterápia viszont hatásában nem öröklődő, csak a kezelt beteget érinti. Mindezért ma a rosszindulatú betegségek terápiája a kiszemelt fő terület, hiszen a betegségcsoportban érintettek száma igen magas.

A sejtterápia területéről néhány típust emelek ki. Ezek az őssejtterápia és a klónozás.

Őssejtterápia

Őssejt többféle van, így totipotens (embrionális sejtek a szedercsíra-állapotig), pluripotens (a hólyagcsíra-állapot utáni belső sejtek, amelyekből magzatburok már nem lehet) és multipotens (a felnőttkori szervek némelyikében gyakori, pl. csontvelő). Napjainkban a köldökzsinórvért gondolják korai őssejtforrásnak, s erre alapozva köldökzsinórvérbankokat is létrehoztak. Ma sok őssejtmintát tárolnak, főként a jövőbeli fejlesztések révén jósolt előnyök reményében, hiszen a jelenlegi felhasználás még meglehetősen alacsony szintű. Európában nincs engedélyezett őssejthasználatra épülő szervregenerációs eljárás, viszont több területen klinikai vizsgálatokat végeznek. A leukémia kezelésére – változó sikerrel – alkalmaznak multipotens csontvelősejteket. Az eljárást egyféle transzplantációnak is minősíthetjük.

A Prochymal nevű, idegen donorból származó őssejtekkel végzett (allogén) terápiás eljárást (csontvelői eredetű mezenchimális őssejtek, Osiris Therapeutics) 2012-ben Kanadában engedélyezték. A regenerációs orvoslásban elkötelezett Osiris azonban ma már nem tartja ezt a – nem is kevéssé meglepő – termékei (Grafix, Stravix, Cartiform, Bio4 stb.) között. 2015-ben az Európai Unió hatósága, az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) engedélyezte a Holoclar őssejtterápiás eljárás (Chiesi Farmaceutici) alkalmazását, ami a szaruhártya súlyos sérülésekor vethető be. A NurOwn nevű terápia (BrainStorm Cell Therapeutics) pedig a III. fázisú klinikai vizsgálatokig jutott az ALS (amiotrófiás laterálszklerózis) kezelésében.

Igen sok jogi visszaélés történt az őssejtterápia területén. Felmérések szerint az Egyesült Államokban közel 700 klinika végez elégtelen jogosítvánnyal ilyesfajta kezeléseket, pedig a mellékhatások igen súlyosak lehetnek. A szakszerűtlen őssejtek rossz helyre kerülve mutációkon keresztül rosszindulatú betegséget idézhetnek elő.

Az őssejtekkel való gyógyítás embriófelhasználásra épülő változatai kapcsán komoly orvosetikai problémák merülnek fel. Ehhez képest az indukált pluripotens sejtek (iPS) megoldhatják ezt a patthelyzetet, amennyiben testi sejtből készíthető iPS, és ebben a saját sejtek (autológ sejtterápia) felhasználása is lehetőség.

A Geron Co. 2009-ben kapott engedélyt a GRNOPC1 készítményére, amely gerincvelő-sérülés gyógyítására (a tünetek enyhítésére) alkalmas. E készítményét az Asterix Biotherapeutics 2013-ban vette át. Klinikai vizsgálatban 25-ből 2 személy esetében jegyeztek fel állapotjavulást.

Az 1-es típusú (inzulinfüggő) cukorbetegek kezelésére a Dinnyés András által vezetett nemzetközi csoport (iNanoBIT-projekt) a Langerhans-szigetek ß-sejtjeinek (itt iPS változatát használják) kazettát készített, amit féligáteresztő membránnal (a szervezet immunsejtjeit nem engedi be), és újratölthető módon (az igen oxigénigényes iPS-ß-sejtek élete a kazettában véges) képzelik el. A megoldás az ötéves pályázati időtartam alatt alakul majd. A géntechnológia, nanotechnológia és a 3D-nyomtatás is elképzelhető lehetőségek.

Nem univerzális gyógymódról van szó, hanem néhány, ma gyógyíthatatlan betegségről (1-es típusú cukorbetegség, ALS, Alzheimer-kór, gerincvelő-sérülés, leukémia, makula-degeneráció, Parkinson-kór stb.), ahol a közeljövőben lehetségessé válhat az őssejtterápián alapuló megoldás vagy legalábbis az állapotjavulás.

A megoldás felől a területhez tartozik a xenotranszplantáció is, amelyben genomszerkesztett sertés vegyes sejtes embriójával (sertés + humán) mozaikélőlény (kiméra) hozható létre, amely az emberi immunrendszer számára kezelhető humanizált szervet képezhet. Mindez azonban még korántsem a közeljövő. A vázrendszer sérüléseit érintő biopolimer-alkalmazás ugyancsak reménykeltő kutatási irány.

219.kép: Kínában klónozott majmok (Fotó: Sun Qiang & Poo Muming/AP)

Klónozás

A klónozás többféle lehet, végezhetjük embrióosztási technológia alkalmazásával és testi sejtmaggal is. Az embrióosztási technológia a szedercsíra állapotban a totipotens sejtek szétszedése előzi meg, amikor külső beavatkozással hoznak létre ikreket. Nyolcsejtes állapotig (címkép) járható ez az út. Ekkor a megszülető élőlények egymás egypetéjű ikertestvérei lesznek. Értékes szarvasmarhák szaporításánál ez ma gyakorlat. A testi sejtmagon alapuló klónozás az alacsonyabb rendű élőlények vegetatív szaporodásából is ismert. Gerinceseken már csak klónozási eljárással állítható elő ilyen élőlény (lásd Dolly bárány esete). Ilyenkor egy megtermékenyített petesejtből kiveszik a sejtmagot, és helyére egy multipotens testi sejtmagot tesznek, majd az így keletkezett zigótát beültetik az anyaméhbe (219. kép). A keletkező utód a sejtmaggal azonos gazda klónja lesz, bár a mitokondriális örökítőanyag a sejtmagjától megfosztott anyáé lesz, vagyis némileg módosul az élőlény. Ritka, egyedi képességű GM-állatok előállításához szándékoztak használni, de jelentős gyakorlat máig nincs ezen a területen. Vannak persze a Jurassic parkra emlékeztető tervek a kihalt állatok feltámasztására, bár ezzel a génszintű biodiverzitás hiánya miatt az ökológusok határozott aggályokat vetnek fel.

A következő rész címe: Regeneratív terápiák a gyógyászatban No2 – Génterápia

Darvas Béla

Megosztás