Tudománykövető N^o36

Kicsivel több mint egy év telt el a genomszerkesztett kínai ikerpár 2018. októberi születése óta. He Jiankui (magyar napilapokban – ki tudja miért – fonetikusan Ho Csian-kujként nevezik, míg ő maga a JK becenevet használja, az angolban a He félreértésre ad okot) és társainak a Nature és JAMA szaklapoknak küldött, gyöngeségei miatt elutasított kézirata most részben napvilágot látott. Novemberi (!) születésről írnak ebben, bár régóta tudjuk, hogy az októberi. A kislányok nevei – Lulu és Nana – is álnevek. Úgy tűnik, hogy JK biofizikus kényszeres tevékenysége a kódolás, amely inkább ténymásításnak tűnik. Kísérleteit 2017-ben kínai szülőpárok toborzásával kezdte. Az általa időközben megnevezett, szerinte vele együttműködő közismert kutatók most elzárkóznak tőle. A meg nem jelent kéziratában azok, akiknek köszönetet mond, tagadják a részvételüket, azt mondják figyelmeztették JK-t, és nem tudtak arról, hogy anyaméhbe beültetni kívánt módosított embrióról van szó. JK ért folyamatosan félre valamit a tudományos világ kommunikációjából (sem a gyöngét, sem az őt meghaladót nem kedveli), vagy a tudományos világ elhátrált az orvosetikai határokat feszegető – most még elhasalt – próbálkozásától? Az emberi faj még az örökítő anyagának eredetét illetően is feltáratlan (címkép).

A Nature és JAMA lapoknak elküldött, ott elutasított kézirat nem említi, hogy kik támogatták ezt a kutatást. Nem részletezi, hogy kinek milyen konkrét feladata volt a munkában. Ez több mint különös ebben a kritikus helyzetben, s főként Michael W. Deem (Rice University, Houston) esetében, aki az amerikai kapcsolat volt.

Idehaza Boldogkői Zsolt – orvosokat képző biológus Szegeden – a Népszavában üdvözölte a genomszerkesztett ikreket, és az ezzel kapcsolatos kritikákat a GMO-hiszti kategóriájába sorolta. Hasonlóan talán, mint professzionálisan szkeptikus társai, de persze ebben nem lehetek biztos. Falus András (Semmelweis Egyetem) viszont a Hetekben a genomszerkesztés  módszerének – crisper – pontatlanságát hangsúlyozta inkább: az egyik kislányban mindkét kromoszómán sikerült a ccr5-gént módosítani, a másik kislánynál csak az egyiken. Nem egypetéjű ikrek születtek tehát nyugtázhatjuk rögtön, és a tudományos élet reputációjára különös árnyékot vet ez az elhamarkodott géntechnológiai próbálkozás. Vajon ki mindenki bátorította őket erre az akcióra, akik most nincsenek mellettük?

A világ várta az emberi genomszerkesztés tudományos leírását. Ehhez ugyanis nem elégséges egy hongkongi előadás (Second International Summit on Human Genome Editing – 2018. november 27-29.), kísérje is azt bármekkora médiaérdeklődés. JK és társai harmincegy emberi crisper-embrió létrehozásáról beszéltek (40. kép), és ezek ~70%-a volt szerintük pontosan módosított. Tessék ezt az állítást személyesen megítélni az ikerpár két tagjának eltérő módosítási eredményét megismerve. Kézben tudta tartani ez a kutatócsoport a kísérletének tárgyát, vagy megtörtént az embriókkal az, ami megtörténhetett? JK egy további embrióbeültetésről is beszélt, ami még abban az időben igen korai terhességnek felelt meg. Augusztusban meg kellett volna születnie a harmadik csecsemőnek, de hír nincs róla. Sem arról, hogy elvetélt, sem hogy megszületett.

A Nobel-díjas Craig Mello (Medical of School, University Massachusetts, Worcester) – aki 2006-ban fiziológiában tette le a voksát az RNS-interferencia jelenségének kapcsán, amelyet géncsendesítésre is fel lehet használni – nem volt különösebben bizakodó. Figyelmeztette JK-t, hogy a megszülető módosított embriókat szükségtelenül teszi ki genetikai veszélyeknek, s hogy nem látja, miért van egyáltalán szükség erre a beavatkozásra. Gondolhatott erre azért is, mert a korszerű IVF (in vitro fertilitási) laborokban HIV-pozitív apa esetében az ondófolyadék-centrifugálás módszere megakadályozza a HIV terjedését. JK erőfeszítései tehát orvosi szempontból alapjukat vesztették. Hovatovább a HIV nem épül be az emberi csíravonalba, és nem válik öröklődő betegséggé. Az embriónak el kell kapnia ezt a betegséget a magzati korban, amire vonatkozóan az orvostudomány jól működő megelőző módszereket dolgozott ki.

40.kép: He Jiankui egyik munkatársa humánembrióval (Fotó: Mark Schiefelbein/AP)

Míg Jennifer Doudna (University of California, Berkeley) a crisper módszer egyik inventora (41. kép) kezdetben nagyon is segítőkészen lépett fel JK és társai ügyében (a hongkongi konferencián ő intézte el a soron kívüli ötven perces előadás lehetőségét), ma már odáig jutott, hogy annak a véleményének adott hangot, hogy a crisper módszere még nincs készen pontosságában és biztonságosságában arra, hogy emberi embriókat módosítsanak vele. A világszervezetek lassú munkája miatt – amiben komoly szerepet játszik az országonként eltérő jogi szabályozás – a kínai csoport után 2019. júniusában egy orosz biológus, Denis Rebrikov (Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology & Perinatology, Moszkva) is bejelentette, hogy genomszerkesztett emberi embriókutatásba kezd. A célja ugyanaz, mint JK biofizikusé, csak szerinte jobb módszerekkel és jobban körülhatárolt céllal. A nagyon súlyos kérdés viszont az, vajon honnan tudhatná azt, hogy az ő módszere jobb, ha JK és munkatársainak eredményei meg sem jelenhettek? Az általuk szerkesztett, megjelentetésre alkalmatlannak talált kézirat hiányos (az esemény aligha reprodukálható a leírás alapján) és ezer sebből vérzik. Az orosz jogi szabályozás viszont talán még kevésbé egyértelmű, mint a kínai. Az emberi csíravonal módosításának ügye valóban arra a szintre emelkedik, mint a Holdra szállás. Ki lesz az első? Lényegtelen milyen árat fizetnek érte ez esetben az érintett, félrevezetett családok? Felfoghatatlan számomra ez a fajta kutatói felelőtlenség.

Ezen a ponton elidőzök csöppet, hiszen a tudományos területen dolgozó emberek ambíciói szerintem messze az átlagot meghaladóan önpusztítók is lehetnek. A hazai modellt a 36.1. ábrán mutatom be. Ma hasonló ez talán, mint a világ más, nem angol anyanyelvű országaiban.

Az interpretációm lehet speciális, amennyiben korunk agyonterhelt generációira vonatkozik csak, akiknek mintha senki sem tanította volna meg az önfegyelmet és a szerénységet. Nem mintha mindenkinek ilyennek kellene lenni, de valahogyan túl sokan lettek mára az egyszer használatos zsenik. Bevallom ennek valóságos képviselőjével – akit el tudok képzelni – életemben nem találkoztam (igaz, Nobel-díjas epidemiológussal eltöltöttem egy lehangoló estét), bár hosszasan leveleztem olyannal, aki elég gyakran, de hétköznapi, szorgalmas, csöndes emberekként beszélt róluk. Én azt gondolom, hogy a közismertté válás kíméletlen stressze hajszol pár embert ma a tudományos pályán is, akár a popvilágban.

A trenírozás időszaka igen kitolódott, és az önálló munkakezdés, a családalapítás és a külföldi ösztöndíjas idő miatt ekkor egy minden korábbit meghaladóan teljesítménykövetelő időtartam következik, ahol kérdésként merül fel az, hogy elég szorgalmas és elég tehetséges vagyok-e? A bizonyítási kényszer pedig olyan utakra vezérelhet, ahol a józan megfontolásokat – hogyan tennék ezt mások – elvetheti az extrém sikervezéreltség. Mindennek nyomát látom JK hongkongi szereplésén, ahol akaratlanul metakommunikálja ezt az űzöttséget, ahol egyidejűleg finomkodó, készséges helyeslő és táskáját feltűnően féltő. Mit rejthet vajon a tartalma? A genomszerkesztés csalhatatlan receptjét? Senkiben sem bízhatott meg a teremben?

Miként értünk erre a pontra, mert vitathatatlanul nem egyszerre csak itt teremtünk. Többen régóta tájolják ezt az utat, ami a tudományban sohasem véletlenül épül arra, amerre. Amikor látható közelségbe kerül a cucc, akkor a szemfülesebb nyúlhat érte. First-past-the-post, vagyis az első mindent visz.

36.1.ábra: A hazai tudományos életpálya

Mik voltak a látványosabb állomások ebben az irányban. Nos, talán a klónozáshoz kell visszanyúlnunk és egészen addig a pontig, mikor létrehozták Dollyt. A vallásetika területén nem találunk nagy fokú fogyasztói ellenkezéshez fogódzót. Ez nem is kevéssé lepett meg korábban. A következő lépés a fajkimérák létrehozása volt (41. kép), amely akkor váltott ki komoly ellenkezést, mikor szervdonorként a sertés/ember-kimérák lehetősége felmerült. A Salk Institute kutatója, Juan Carlos Izpisua Belmonte kulcsszereplő ebben a munkában. Ezt követte az emberi csíravonal módosítása úgy, hogy életképtelen triploid zigóta jöjjön létre. Az Oregon Health & Science University kutatójának Shoukhrat Mitalipov (Kazahsztán) munkája és nyilatkozata említhető eredmény. Feltűnően sok nem amerikai kutatóval találkozunk, akik munkájának hátterében az Egyesült Államok kutatási kapacitásai állnak ugyan, de Kína szinte mindig megjelenik együttműködőként. Kínában most éppen két majom/sertés-kiméra született, de egy héten belül elpusztultak. A genetikusok próbálkoznak a fajhatárok átlépésével, olyan élőlények létrehozásával, amelyek eddig nem léteztek a bolygón.

A határokat próbálgató etikai előzmények után térjünk vissza JK és munkatársai hivatalosan elutasított, de részeiben mégis olvasható kéziratára, ami most újra felkorbácsolta az indulatokat. Ez a médiagyakorlat vajon etikus-e? Szerintem: nem. Mint impakt faktorral rendelkező lap szakirányú szerkesztője, állíthatom, hogy a kéziratot kiszivárogtató lap súlyos etikai vétséget követett el, már ha így történt a kiszivárogtatás egyáltalán. Számomra azért elképzelhető ez, mert Irina V. Ermakova esetében 2007-ban a Nature Biotechnology szaklapban már megtörtént az a képtelenség, hogy egy GM-szójával végzett takarmányozási kísérlet cirkuszba illő interpretációkkal jelent meg, vagyis a kéziratot a jelenlétünkben tépték ízekre, és mintha ez tetszett volna nekünk. Szerintem viszont nem ez a tudomány által eddig járhatónak gondolt út. Ami a bírálók szerint arra alkalmatlan, azt nem kell tudományos újságba emelni.

Nálunk – és szerintem ez az általános – kötelező szigorúan bizalmasan kezelni minden kézirat tartalmát és a bírálati szakaszban történteket is. Nem sztorizhatok róla, hogy mi nem jelent meg, s arról sem, milyen frontálisan ütköztek a kapcsolatos bírálatok, s miért döntöttem úgy a főszerkesztő felé, ahogyan. Röpül az, aki nem tudja, hogy miként szólnak a játékszabályai a megtisztelően súlyos, de ingyenes feladatnak. Természetesen nem feltétlenül a nevezett lapok felülvizsgálati eljárása során kerülhetett ki ez a kézirat, hanem esetleg a társszerzők és az előolvasók jóvoltából, akik ezt talán mással is megkonzultálták. Itt már könnyen nyílik a viccszintű megvitatásnak tere. Etikus a meg nem jelent írás nyilvános szellőztetése? Végül is egy respektált ismeretterjesztő lap (MIT Technology Review) az, ahol eltépett fecniken olvashatjuk a nem közölt cikket.

41.kép: Egér/patkány-kiméra többségében patkánysejtekből álló szívvel (Fotó: Salk Institute)

Kétségtelenül nem mindennapi eset emberi embriót génszerkesztési eljárás alá vonni, de a 14-napos szabály (az emberi embrióval élete első 14 napjában orvosetikai engedélyekkel lehet dolgozni, de nem ültethető be az anyaméhbe) lassan, de kitartóan hosszabbodik. JK-nél az eljárás az emberi csíravonalat is érintette, vagyis a módosított ikrek utódai is módosultak. Nincs jogunk, mint érintett rokonoknak, tudni erről? Talán mégsem vonatkozik ilyesmire a rutinszerűen alkalmazott etikai eljárás. He Jiankui azt állította, hogy volt orvosetikai engedélye a kísérlet végrehajtására, aztán kiderült, hogy gagyi az, amit felmutatott, és a valóságosat már akkor kérte, amikor az ikrek megszülettek. Gáz! Mekkora a szavahihetőségre vonatkozó kreditje JK-nek? Van-e azonban ennél fontosabb a tudományos világban, amit kutató elveszíthet? Nem elég egy tetten ért füllentés ahhoz, hogy minden további állítása után kérdőjel kerüljön? Azok mögé is, amelyek talán igazak.

A genetika tudománya ezekben az évtizedekben indult el a hódító útján, s a közgondolkodás mindig is rettegve nézett elébe, mint mindennek, ami érdekli, de amihez alig ért. Az Átkosban elviselhetetlen igazság volt az, hogy nem vagyunk egyformák. Mást rakott ki mindenkinek genetikai összetételét tekintve a Sors, ez az alig kiszámítható hazárdjátékos. Illetve helyesbítek, hosszabb távon – ami erősen rajtunk túlmutató – enélkül nem lett volna haladás, s még mindig, mondjuk barnamoszatként úszkálnánk a tengerekben. Hallottam ilyet.

42.kép: He Jiankui és Jenifer Doudna 2016-ban (Fotó: He Jiankui szelfi)

Térjünk vissza a jelenbe – Antonio Regalado cikkéhez –, ami nekünk most megadatott. Nézzük a papírfecniken olvasható részleteket a Qui és munkatársai Birth of twins after genome editing for HIV resistance című elutasított cikkből, amiben He Jiankui a levelező szerző. A kilenc kínai szerző mellett Michael W. Deem nevével találkozunk még, aki közreműködését mintha már kisebbítené szeretné. Volt idő, amikor tagadta is. Ő is megzavarodott. Nem csodálható ez, hiszen a munkahelyén etikai vizsgálat folyik az ügyében. A MIT neki küldött kérdéseire az ügyvédje válaszolt, és ilyesmi sohasem jelent jót. A meg nem jelent cikk szerzői között nincs orvos, és ezen akadhat ki azonnal az olvasó. Valóban biofizikusra tartozna a HIV kezelése? Tisztában lehet a kezelés jelenlegi orvosi gyakorlatával az, akinek a biofizika felé tendál a képzettsége. Jó kezekben van nála egyáltalán az emberi faj genomja? Érzékeli azt, hogy ezt megkülönböztetett érdeklődés követi? Tudhatja, hogy mit és miért akar, vagy csak a rohanás érdekli abban az embertengerben, ahol született, és ahol a rat race olyan sürgető, hogy leküzdi a hétköznapi etikai érzéket.

36.2.ábra: A módosításkori genetikai információk bejuttatásának módszerei

Az, hogy egy ilyen munkában nem csak orvosok vesznek részt, nem különösképpen meglepő. Orvosi kutatóintézetekben messze több biológus dolgozik, mint orvos, aminek nyilván oka, hogy az orvosok ritkábban választják a fölöttébb rizikós és kiélezetten kompetitív kutatói pályát. Ezen belül az igen sokágú géntechnológia interdiszciplináris tudomány, ahol sokféle tudás fűződik a módszer egyes elemeihez. A legritkábban a genomszerkesztésnek arról a fázisáról beszélnek, amellyel egy efféle, többnyire bakteriális eredetű génkonstrukciót a célsejtbe visznek be, pedig fölöttébb sokféle megoldás létezik (36.2. ábra). Az orvosi géntechnológia ma főként vírusvektorokat használ.

A következő kifogás alá eset pont, hogy miként módosult a szóban forgó CCR5 nevű sejtfelszíni receptor, amely a HIV-et a sejten belülre segíti. A CCR5-Δ32 mutáció az emberek kis számánál fordul elő, és 32 bázispárt törlő mutációról van szó, ahol a Stop kodon (értsd három nukleotidból álló, örökítőanyag-leolvasáskor értelmezhető egység) megjelenése úgy rövidíti meg a receptorfehérjét, hogy az funkcióját veszíti, vagyis a szerzett immunhiányosság vírusát nem tudja a sejten belülre segíteni. Ezzel a természetes mutációs képességgel megnövekedett szellemi teljesítmény járhat együtt. Legalábbis ezt mutatták ki egereken. Mindez felvetette JK kísérleteinek esetében, hogy valójában az emberi faj nemesítésére tettek kísérletet, vagyis eugenikáról van szó. A mutáns receptort birtoklók megbetegedési hajlama viszont magasabb a csípőszúnyogok által terjesztett nyugat-nílusi vírus esetében (WNV), mellette szól viszont, hogy könnyebben épülnek fel agyvérzés után. 409 ezer brit eredetű embert megvizsgálva a kétkópiás mutánsok a 76. életévük előtt 21%-kal nagyobb valószínűséggel haltak meg, mint az egykópiás mutánspárjaik.

A meg nem jelent cikk kísérleti leírásából azonban az derül ki, hogy nem allélcsere történt (ez lenne a pontos megoldás, amikor a HIV-1 rezisztencia bizonyosan állítható), hanem a ccr5-gén elrontása/elcsendesítése történt eltérő módszerekkel. JK és társai kereteltolódási (frameshift) mutációt alkalmaztak, amely mindkét kromoszómán megváltoztatta a ccr5-gént. A heterozigóta esetében CCR5-Δ15 receptor jött létre, vagyis 15 bázispárnyi hiány állt elő. Erről feltételezték, hogy hasonlóan működik majd, mint a CCR5-Δ32 receptor, amire viszont JK embereinek semmi bizonyítékuk nem volt.

36.3.ábra: Spermatisztítás centrifugálással, AI és IVF ICSI (AI – assisted insemination; IVF ICSI – in vitro fertilization intracytoplasmic sperm injection) [forrás]

Ennél is súlyosabb – ahogyan Kiran Musunuru – elemzésében olvashatjuk, hogy Lulu és Nana esetében genetikai mozaikélőlények jöttek létre (ez a cikkhez fűzött kiegészítő anyagban érhető tetten), ahol a két kislány közül az egyik mindkét kromoszómája többségében (homozigóta ~CCR5-mutánsok) módosított ~CCR5-receptort tartalmaz, míg a másiknál csak az egyik kromoszóma (heterozigóta ~CCR5-mutánsok). Róla JK és társai azt mondják, hogy részben rezisztens, de ez körülbelül annyit tesz, mintha azt mondanánk az üszőnkről, hogy félig vemhes.

A fentieken túlmenően bizonyos sejtszigeteken mindkét kislánynál ép CCR5-receptor maradt, vagyis sejtmozaik-élőlény keletkezett, ami azt jelenti, hogy a korai fázisú crisper ellenére voltak utódsejtek, amelyek elkerülték az átalakítást, és az általuk létrehozott utódsejt-szigetekben is ezt örökítették. A crisper módszere most félmunkát végzett. SK és munkatársai a célobjektumon kívüli (off-target) genomszerkesztési hibákat nem ellenőrizték tüzetesen, munkájuk csak igen kevés sejt genetikai vizsgálatán alapult. Ennek ellenére az egyik embriónál találtak egy nem célzott átalakítást olyan területen, ami nem kódolt géneket. Fyodor Urnov (Innovative Genomics Institute, University of California, Berkeley) azonban azt is kétségbe vonja, hogy ez megállapítható lenne, hiszen a konkrét embriónál a vizsgálatot miként oldották meg annak elpusztítása nélkül? Más embrió esetében pedig más módosulás is történhetett. Erről az off-target eseményről a szerzők mindenféle alapok nélkül azt feltételezték, hogy gyakorlatilag nem fontos. SK házi őrizetben van és laborját röviddel az ikrek születése után bezárták, így genetikai feltáró munkát sem végezhetett ez idő alatt.

Nem vitás, hogy a kísérletsorozatban résztvevő szülőket félrevezették, hiszen a mai IVF laborok sokkal veszélytelenebb eljárásokat kínálnak a HIV-fertőzöttek utódainak mentességére (36.3. ábra), mint a crisper. Amennyiben az apa HIV-fertőzött, úgy spermacentrifugálással el lehet távolítani az ondófolyadékot, amely a vírust tartalmazza. Már az alsó két frakció is HIV-mentes, de a legalsót használják, mert a feljebb lévő általában gyöngébb minőségű spermiumokból és limfocitákból áll. Amennyiben az anya a HIV-hordozója, akkor a mesterséges megtermékenyítést alkalmazzák, ahol, ha az apa egészséges, annak ondófolyadékát juttatják a petesejt közelébe. Amennyiben mindkét szülő HIV-fertőzött, akkor a IVF ICSI technikát alkalmazzák, amikor a begyűjtött petesejtbe injektálják a tisztított spermiumot, majd a pársejtes embriót visszaültetik az anyaméhbe. Az antiretrovirális kezelés a HIV-fertőzött anya esetében a terhesség alatt is szükséges, mert ez biztosíthatja csak, hogy a mai kezelések mellett a HIV-fertőzött anyák gyerekei 99%-ban HIV-mentes státusszal születnek. 70%-ról jutottunk ide.

Visszatérve JK és társai – fentiek szerint számtalan tényt figyelmen kívül hagyó – sarlatánságára, azt sem lehetett volna állítani nekik, hogy a módosított, a természetben nem létező ~CCR5-receptor valóban védelmet biztosít-e a HIV-1-törzsek ellen. Máig mit sem tudunk arról, amit előállítottak! Enélkül a bizonyíték nélkül ki sem lehetett volna adni orvosetikai engedélyt erre az emberi csíravonalat érintő átalakításra, és felelősséggel a módosítást sem lett volna szabad elvégezni. Ezen túlmenően a mutánsok élethosszra vonatkozó életkilátásai is romolhattak. Egyszerűen nem tudunk eleget az emberi génekről ahhoz, hogy módosításukba kezdjük. Közbevetem, mert ez már működő gyakorlat, és a haszonnövényeink és -állataik génjeiről tudunk eleget? Nem illene a jelenlegi genetikai tudásunkhoz sokkal szűkebb mellény, kevesebb önhittség és több önmérséklet? A fajtársaink nem laborállatok! Vajon haszonnövényeink és -állataink a játékszereink-e?

A tervezett cikkben hibás szemléletű az AIDS-kezelésére vonatkozó remény, hiszen aligha oldható meg genomszerkesztéssel az afrikai milliók ebbéli súlyos egészségügyi gondja, vagyis sokak számára teljességgel hamis távlatot vetít JK csoportja. Felelősségteljes tudomány nem tehet ilyet. Kalkulálnia kell a tetteinek következményeivel. A tudomány nem lehet olyan felügyelet nélkül hagyott édességbolt, ahová a kiskamasz a beszűkült vágyaival beszabadulhat. Tudom, igen sokan sértődnek majd meg erre a mondatomra, sajnos olyanok is, akiknek nem szántam. Az ambícióiktól megrészegültek nem olvasnak persze efféle írást – számukra a labor falán kívül nincs is értelmes élet –, és az őket nógató ábrándozó szépkorúak pedig helyettük méltatlankodnak. Rájuk kétségtelenül nem vagyok tekintettel.

Darvas Béla