(Fapados agrokemizálás N^o26)

A szaporodást akadályozó tényezők minden korokban a legrémísztőbbnek tűntek, hiszen a következő nemzedékekről, a jövőről van szó. Az ivardetermináción gondolkodni nem is olyan régi keletű. Ismereteink nagyon az emberre koncentráltak, így alapvetően azt sugallták, a biológiai ivar kialakulása betonbiztosan genetikailag determinált, és van ez a két eltérő ivari kromoszóma, amit X-nek és y-nak nevezünk, melyeknek kombinálódása dönti el, hogy nő (XX) vagy férfi (Xy) az illető egyed. A növény- és állatvilág azonban más megoldásokat is felmutat. Nem is feltétlenül a hímek a heterokromoszómásak (Xy), hiszen a madaraknál például a nőstények (Zw) azok, akik az utódok ivarát genetikailag meghatározzák. Sőt, az ivari kromoszómák kombinációja nélkül is létezik élet, amikor a keltetési hőmérséklet dönt az utódok ivaráról (krokodilfélék, hidasgyíkok stb.). Nőihormon-hatású (ösztrogénagonista) vegyületekkel (pl. atrazine^*) békák ZZ-hímjéből reverz párzó és tojásrakó nőstényt, míg hímhormon-hatásúakkal (tesztoszteronagonistákkal) halak Zw nőstényéből reverz hímet is elő lehet állítani (lásd GM-lazac). Környezetünkből főként a növényvédőszer-maradékainkat (kiemelten a klórozott szénhidrogének) és műanyag csomagolóinkat (pl. PVC – ftalátok) gyanúsítjuk a férfi és női meddőségi statisztikánk rosszabbodásával, valamint a hormonfüggő daganatok (here-, prosztata-, mell-, endometrium- és pajzsmirigyrák) okozásával.

Robert Merle könyvét a „Védett férfiak”-at (Les hommes protégés) elég régen olvastam. Hozzátehetem, hogy nem ez volt a kedvenc olvasmányom tőle. Egy férfiakban hiányos világ elképzelése nyomán azonban a mostani témánk kapcsán is eszembe jut ez a könyv. A valóság persze nem úgy képzelhető el, ahogy ő vizionálta, vagyis hogy egy új vírus kiszemeltjei a férfiak, hanem úgy, hogy az elszennyezett környezetünkben megnő azoknak a vegyületeknek a mennyisége, amelyek az érzékeny ösztrogén/tesztoszteron-egyensúlyt az ösztrogénhatású vegyületek túlsúlya felé tolja el. Ez azonban, ha a hímeket inkább érinti is, a nőstényeket sem kíméli.

Elnézést kérek, hogy végig az állatvilágban használatos terminusokat használom majd, hiszen a szteroidhormonokkal kapcsolatos szabályozás megegyező a gerincesek körében, vagyis az érintettség messze szélesebb, mint az emberi fajé. Sőt, talán a kétéltűek (Amphibia – békák, gőték, szalamandrák) messze érzékenyebbek is (éppen ezért alkalmazunk kétéltűeket indikátorszervezetként, hormonhatások kimutatására), aminek következménye, hogy mára a leveszélyeztetettebb gerinces osztállyá váltak a Földön, amely sok fajának (mintegy harmaduk) kihalása elkezdődött. A rovarevő békák – természetvédők ezt elképzelték – eltűnése a környezetünkből jelentős változást hozhat a körülményeinkben (108. kép). A hímek feminizálódásáról beszélni kezdetben elég béna viccnek tűnt, de mára – a férfi meddőségi statisztikák alapján – csak a tájékozatlanok nevetnek már ezen. Egyre több a meddőségi klinika, a különféle kezelés, a fertilitási labor (in vitro fertilizáció, IVF) és persze az igényt megteremtő páciens.

108.kép: Nassolás, valamikor a békák kihalása után (Fotó: vancitybuzz.comm)

Időzzünk el kissé a meddőség problémájánál. A férfi meddőség aránya emelkedőnek látszik, amit persze magyarázhat az is, hogy korábban ez a gyanú, és kivizsgálása szinte csak a nőket érintette. A férfiak csak hibátlanok lehettek ebben a vetületben is – gondolták büszke férfielődeink. Kulcsszavazzuk hát az okokat, amelyeket mindkét ivarban a meddőséggel kapcsolatba hoznak.

Az általános egészségi állapotot illető problémák említhetők először, amelyek az ivarmirigyek működésének elégtelenségét, ún. hipogonadizmust okozhatnak. A folyamat fiatalkori elégtelen hormonális működést eredményez – ami idős korban természetesen is bekövetkezik. A túlsúlyosság (lásd Super size me) és extrém soványság főként nőknél feljegyzett oka a meddőségnek, ami nyilvánvalóan táplálkozási zavaroknak a következménye. Betegségek szövődményeit is feljegyzik, s közülük a cukorbetegség, a lisztérzékenység, a mumpsz, a malária és a nemi betegségek a leggyakrabban emlegetett okok. Férfiaknál kiemelt helyen említik a here betegségeit, a here-visszértágulatot, az ondóvezeték és a prosztata problémáit. Nőknél a petefészek, a petevezeték, a méh és az méhnyálkahártya (endometrium) talán, ami kiemelhető. A heréhez és a petefészekhez tartozó genetikai problémák rendkívül sokfélék lehetnek. Azok a mutagén ágensek, amelyek egyéb betegségeink kezelése során megjelenhetnek (pl. besugárzás, kemoterápia), súlyosan befolyásolják a termékenységünket. Itt sorolhatjuk fel a hormonrendszerünket durván eltérítő/összezavaró gyógyszerezésünket is, amelyek közül a testépítők és esetenként élsportolók (vö. doppingolás) által fogyasztott anabolikus szteroidokat, valamint a fogamzásgátlásra használt gyógyszereinket külön kiemelhetjük.

Meddőséghez vezethet többféle szenvedélybetegség is, így az alkoholizmus, a drogozás (kiváltképpen a Cannabis) és a dohányzás (ebben a kadmium-szennyezettség fontos tényező). A felsoroltakon túlmenően bizonyos, hogy számtalan további okot is felsorolna a specialista. Férfiaknál a sportok közül a biciklizést és lovaglást itt említik, bár ha az élsportok statisztikáját és a doppingolást nézzük, akkor talán a súlyemelés, a lovaglás, a birkózás, a judo, a boksz, a rögbi és az atlétika is figyelmet érdemelne a biciklizés mellett (109. kép).

109.kép: Tour de France (Fotó: Kelli Simpson/Insider)

Mindezek előrebocsátásával tárgyaljuk a környezetünkből érkező és többnyire a táplálkozásunkon/italfogyasztásunkon keresztül a szervezetünkbe kerülő hatásokat, amelyek termékenységünket és így a jövő generációkat érintik. Itt ismét egy könyvet említhetek, a Theo Colborn, Dianne Dumanoski és John Peterson Myers által 1996-ban megjelentetett „Our Stolen Future” (Az ellopott jövő) címűt, amely magyar fordításban (bár a Csóti-testvérek munkája nyomán rendelkezésre áll) nem jelent meg. A szakemberek figyelmén túlmenően a közérdeklődést talán ez a könyv érte el. Colborn és szerzőtársai vezették be a hormonálisan aktív anyagok (hormonally active agents, HAA) fogalmát, amelybe szervetlen (arzén-, ólom-, kadmium- és higanyvegyületek) és szerves vegyületek egyaránt beletartoznak. Ez utóbbiakat emlegetjük inkább környezeti eredetű hormonmoduláns vegyületekként (environmental endocrine disruptors, EED).

Milyen hatásúak ezek a vegyületek? Nos, a szervezetünk számára idegen anyagok, melyek kapcsolatot létesítenek a természetes szteroidhormonjaink receptoraival, és elfoglalják a valódi hormonok helyét, majd a receptoron keresztül valamilyen stimulust indítanak el. A pozitív irányú változásokat előidézőket agonistáknak nevezzük (utánozzák a hormon hatását – következményük a hiperfunkciós betegségek), míg a negatív változásokat indítókat antagonistáknak (a hormonnal ellenhatók – hipofunkciós betegségeket okoznak). A sikeres hormonális szabályozásnak optimuma van (homeosztázis), amelytől bármely irányban való eltérés betegségekkel jár együtt. Bár többnyire az ösztrogénszabályozás (környezeti ösztrogének, környezeti antiösztrogének) zavarairól beszélünk sokat, ma már világos, hogy ez a betegségcsoport kiterjedten érinti az androgénreceptorokat (környezeti androgének, környezeti antiandrogének) is. A metabolizmusunk szabályozásában is szerepet játszó szteroidhormonok (tiroid- és glükokortikoid hormonok) esetei is ismertek ma már.

Mit jelent a hormonműködésbe való beavatkozás (moduláció) az esetünkben? 1992-ben a dán Elisabeth Carlsen (vö. Niels Erik Skakkebæk) a hímivarsejtek számának csökkenő tendenciájára hívta fel a figyelmet. A dán spermabankban ~15 ezer mintát vizsgálva azt találták, hogy az 1940-es évek óta az ondó életképes spermiumszáma jelentősen csökkent, vagyis tendálunk az oligospermia esete felé. Carlsen szerint ennek köze lehet ahhoz, hogy hazájában fél évszázad alatt négyszeresére nőtt a férfiakat érintő genitális megbetegedések száma. Mára a spermiumszám átlaga körülbelül harmada a hetven évvel ezelőttinek – olvashatom egy hazai nyilatkozótól – s a trend vészjósló. Ennek a dán csoportnak az eredményeit igen sokan kritizálták (meglehetősen óriási a szórás a valóságos tendenciák meglátásához), de még ma is dolgoznak ezen a területen, és napjainkban (2012) észleltek ugyan pozitív változást, de a mai dán férfiak negyedére jellemző csak a megfelelő spermaminőség, míg a többiek legalább időszakos kezelésre szorulhatnak. Nem éppen megnyugtató eredmény!

Az Egyesült Államokban végzett vizsgálatok nem állapítottak meg hasonlót, bár a természetes és stresszmentes környezetben élő férfiak megtermékenyítő képességét ott is magasabbnak találták. Nagyon érzékeny terület azonban ilyesmiben kutakodni, hiszen a környezetszennyezés kapcsán gyártáshoz és termékekhez és súlyos gazdasági érdekek (pl. műanyag-, gyógyszer- és növényvédőszer-ipar) esetleges sérelméhez érünk el. Igen hosszú időbe telt kimondani, hogy a dohányzás egészségkárosító hatású, és amiért ez ilyen lassan történt meg, a résztvevő felek dilemmáit és eszközeit kitűnően mutatja be „A bennfentes” (The insider) című film. Ha meg akarjuk érteni, hogyan is intézik a dolgokat, tanulságos megnéznünk ezt a filmet.

A terhesség korai szakaszában az embrió beágyazódása igen kritikus hormonális szabályozás (progesztogén/ösztrogén) alatt áll. Ennek zavara korai vetélésekhez vezethet, ami háziállatainknál jól ismert a Fusarium gombafajokkal fertőzött, fuzarotoxinos (pl. zeralenon, DON stb.) takarmányt fogyasztó nőstényeknél. Ezeket a vegyületeket mikoösztrogéneknek is nevezzük.

Különösképpen a hímmagzatokat veszélyeztetik az ivarszervek fejlődési rendellenességei. Az Apopka-tavi aligátorok (Reptilia) esete vált ismertté, melyeknek egyedszáma a nyolcvanas években folyamatos csökkent. A hatást először a dicofol^* (DDT-származék) hatóanyagnak tulajdonítottak. A vizsgálatok később azt állapították meg, hogy a hormonmodulánsok közé sorolt DDT^* (rovarölő) és bomlástermékei (DDE, DDD), valamint DBCP^* és EDB^* talajfertőtlenítő szerek is a tóba kerültek. Göngyölegeiket a szomszédos területeken ásták el, s amelyek lassan a tóba mosódtak. A hormonszintek és az ivarszervek vizsgálata okozott komoly meglepetést, amennyiben a hímek heréi fejletlenek, tesztoszteronszintjük harmadrésznyi volt, míg párzószervük rendkívül kicsi (micropenis) maradt, amivel a párzás fizikailag is szinte kivitelezhetetlen volt. (A szövegben ^*-vel jelölt hatóanyag hazánkban már nem alkalmazható.) A nőstények ösztrogénszintje kétszeres magasságot ért el, és tüszőik fejlődési zavarait (poliovuláló, többmagvas tüszők) találták (110. kép).

110.kép: Az Apopka-tóban fejlődő nőstény aligátorok petefészkei – A, B és C poliovuláció; C és D többmagvas tüszősejtek (Forrás: Guilette és mtsai/EHP)

Az aligátorok (krokodilfélék) példájával szinte egy időben olvashattunk az ún yu-cheng betegségről, ami Tajvanon fordult elő. Ilyen eset, egy évtizeddel korábban Yushō-ban (Kanemi Co., Japán) is előfordult már, s 1300 embert érintett. Tajvanon egy rizsolajszállítmány okozta a problémát, amelyet dibenzo-furán (PCDF) és társai (PCT és PCQ) szennyeztek. PCB-keverékkel (Kanechlor-400, -500) hűtött japán készüléket használtak a rizsolaj tisztítására. A hűtőköpeny megsérült, és a hűtőkeverék a rizsolajba jutott. Kétezer ember került kapcsolatba ezzel a szennyezett élelmiszerrel. A tünetek pattanásokkal, bőr- és körömelszíneződéssel, valamint a Meibom-mirigy túltermelésével kezdődtek a felnőtteknél. A Yushō-i csecsemők – akiknek mamája fogyasztott az olajból – a felnőttekhez hasonló tünetekkel születtek, de ezek csak hónapokkal később múltak el, s a későbbiekben – különösen a fiúk – növekedésben visszamaradtak. A tajvani gyerekek IQ-ja alacsonyabb maradt, és szignifikánsan kisebb volt a hímvesszőjük (micropenis). A PCB vegyületek felhasználása egyébként transzformátorállomásokon volt igen gyakori (111. kép).

111.kép: Hajdani transzformátorállomás (Fotó: wikiwand.com)

A fentieknél enyhébb tünetei is vannak a magzati hormonális zavaroknak, így a hereleszállás elmaradása, a rejtettheréjűség. A here leszállását a fiúmagzat heréjének tesztoszterontermelése segíti, azonban magas ösztrogénszintnél ez a folyamat akadályozott. A növényvédő szerek (pl. vinclozolin^*) kiterjedt használatával hozták ezt összefüggésbe, de a PVC-típusú műanyagok lágyítására használt ftalátokat is gyanúsítják ezzel a hatással. Vannak, akik a kamaszkori heredaganatok előfordulásának gyakoriság-emelkedését is a hormonmodulánsok hatásának tartják.

A hormonális egyensúly felnőttkori elvesztésének szerteágazó következményei vannak. Ezek közül állatkísérletekben írták le a madarak (Aves) párválasztási zavarait, amikor főként sirályféléknél nősténypárok álltak össze. Ilyenkor egy-egy fészekben az átlagost meghaladó számú termékenyítetlen tojás gyűlik össze. Gyanúsítják ezzel a hatással is a DDT^*-t, de ezt nem sikerült minden kétséget kizáróan bizonyítani. A hóbatla (Eudocimus albus) és a metilhigany-szennyezés (ami úgyszintén hormonmoduláns hatású) között viszont igen. Az első dolog, amit a madarak kapcsán Rachel Carson is említett, az a madarak tojásának vékonyhéjúsága, ami főként a nagytestű ragadozómadarak (a biomagnifikáció miatt a csúcsragadozók a leginkább érintettek) kotlásakor összeroppan (112. kép). A korabeli vélemények szerint életképes madarak sem keltek volna ki ezekből a tojásokból, mert az embriók ivarszervei zavart fejlődésűek voltak. Ma hormonmoduláns hatásként tartjuk nyilván ezt is, ami a héjmirigyen keresztül fejti ki a hatását, úgy hogy csökkenti a szénsav-anhidráz enzim aktivitását.

112.kép: DDT^*-nek tulajdonított vékony tojáshéjúság a fehérfejű rétisasnál (Haliaeetus leucocephalus) (Forrás)

A madarakon tapasztalt viselkedés köszönt vissza a gyógyszerként használt dietil-sztilbösztrol-nál (DES). A magzati korban való kitettség (az anyáknak a múlt század közepén éppen a terhesség megtartása miatt adták) növelte a későbbi leszbikus érdeklődés arányát és az ivarszervi daganatok gyakoriságát.

Talán itt érdemes tárgyalni az ivardetermináció jelenségét, ami még a gerinceseken belül sem feltétlenül genetikai determináltságú. A Z/w-ivari kromoszómás (lásd később) zebradánió-egyedekben (Pisces) születésük után egyöntetűen juvenilis petefészek található. Ennek, egy érzékeny fejlődési periódusban a környezetükben előforduló hormonhatású vegyületek indítják el hímekben (ZZ), apoptotikus úton a lebomlását és egyidejűleg elindítják a hímgonádok fejlődését. Zebradániónál (Danio rerio) például a 17α-etinil-ösztradiol a herék kifejlődését feltartotta. A maszkulinizációs hatás, mind a ZZ (genetikai hímek), mind a Zw (genetikai nőstények) típusból funkcionális revertált neo-hímeket (srZZ és srZw) képes előállítani. A gyakorlati géntechnológia az ebbéli a genetikai tudást használta fel GM-lazac esetében, ahol metil-tesztoszteront alkalmazták a reverz neo-hímek előállításához.

Különösnek gondolhatjuk a hüllők (Reptilia) ivardeterminációinak csoportonként eltérő eseteit, ahol a krokodil- és hidasgyíkfajoknál (Tuatara) nincs ivari kromoszómarendszer. További részüknél, pl. a gyíkoknál (Sauria) és teknősbéka-fajoknál viszont van. Genetikailag ez lehet X/y-rendszer is, ahol a sperma határozza meg az utód ivarát. A kígyóknál a hímekre jellemző a ZZ (homogamétás ivar) és a nőstényekre a Zw (heterogamétás ivar) ivari kromoszómapár, tehát Z/w-rendszerben az utód ivarát a pete dönti el. Ez az ivardetermináció madárokfajokra (Aves) is jellemző. Az emlősöknél csak X/y-rendszert találunk (XX – nőstény, még Xy – hím). A halakra, teknősbékákra és gyíkokra a X/y-, Z/w– és TSD-rendszer vegyes előfordulása jellemző. Ezt a sokféleséget találjuk a kétéltűeknél (Amphibia) is.

Az ivari kromoszóma nélküli krokodilféléknél, de a teknősbékák többségénél is a keltetési hőmérséklet dönti el (TSD-rendszer), hogy hímek vagy nőstények kelnek-e ki a tojásokból. Ez a fészektársak párzását elvileg lehetetlenné tenné, de egy fészek alsó és felső szintjei szerint a felsőkből esetleg nőstények, míg a hidegebb alsó szintekből hímek kelnek.

A szexdetermináció, ahogy a halaknál már láttuk genetikailag meghatározott ivaroknál is hormonális hatású anyagokkal felborítható. Ezen a területen Tyrone B. Hayes karmosbékával és atrazine^*-nal (kukorica-gyomirtó) végzett kísérletei sokak fantáziáját ismételten megmozgatta. A karmosbéka (Xenopus laevis) ebihalai a kukorica-gyomirtására használt atrazine^* hatására (amely mennyiségben a kukoricatermesztő körzetek tócsáiban az rendre előfordult) hermafrodita fejlődési irányt vettek (2002), pontosabban a genetikailag hímnek (ZZ-kromoszómás) születő békákban több hím és több nőstény szövettelep alakult ki. Hayes és kutatócsoportjának későbbi munkájukban (2010) a genetikai hímeket sikerült atrazine kezeléssel tökéletesen feminizálni, amely során a kezelt békák tesztoszterontermelése lecsökkent, gonádjaik aromatáz-aktivitása mérhetővé vált, gégeméretük nőstényekre jellemzővé zsugorodott, heréik fejlődése visszamaradt, spermiumtermelésük lecsökkent, spermiumaik fertilitása alacsony volt, párzási viselkedésük nőstényekre jellemzővé vált, pároztak is normális hímekkel, sőt kevés, ám életképes tojást is raktak (113. kép). Vagyis a hímek és nőstények között átléphetetlennek tűnő fiziológiai határt halaknál és kétéltűeknél is sikerült áthágni.

113.kép: Atrazine^*-nal kezelt karmosbékahímek: A. kezeletlen hím kloakája, B. atrazine-kezelt hím kloakája, C. kezeletlen nőstény kloakája, D. kezeletlen hím gonádjai, E. atrazine-kezelt hím gonádjai, F. kezeletlen nőstény petefészke, G. atrazine^*-indukált nőstény/ZZ-hím (alul) párzása kezeletlen ZZ-hímmel, H. az előző pár a kisszámú tojásaival (Fotó: Tyrone B. Hayes és mtsai/PNAS)

Lényegét tekintve már Hayes első eredményei elvezettek a triazin-típusú gyomirtók európai betiltásához (bár a hivatalos indok nem ez volt, hanem az, hogy ekkorra már ismertté vált, hogy a hatóanyag és maradékai a felszíni vizeket és talajvizet is elszennyezték, és az ivóvízben is megjelentek), illetve irányította a tudományos világ figyelmét ismételten a hormonmoduláns anyagok felé, hiszen a kétéltű fajok gyors fogyatkozása ezt a lépést elkerülhetetlenné is tette. Gyerekkoromban az egri piacon még kecskebékacombot is kínáltak, míg mára minden endemikus békafaj hazánkban is védett.

Ezen a ponton következhetnek a rosszindulatú betegségek, amelyek között akadnak hormonfüggőek is. Kiemelten ilyen a mellrák, amelyet igen korán kapcsolatba hoztak a klórozott szénhidrogének közé tartozó rovarölő szerrel, a lindane^* (γ-HCH^*) hatóanyaggal, de triazin-típusú herbicidekkel is. A lindane^* és társainak Izraelből való kivonása a mellrák előfordulási statisztikájának javulását eredményezte. Az emlegetett klórozott szénhidrogének (kiemelten HCH^*) mellett a DPCE és ftalátok is felelősek lehetnek az endometriózis nevű betegségben, ami endometriális rákban végződhet. A méhnyálkahártya-szigetek megtapadása az erre nem szokványos területeken (pl. hasüregben) vezet el az endometriózishoz. Mivel ez a szövetféleség hormonálisan érzékeny, ezért eldobása követi a mentruációs ciklust, függetlenül attól, hogy megfelelő helyen van-e a testben vagy sem. Mindez igen fájdalmas, gyulladásos folyamatokkal jár együtt. Ezt a betegséget iparból származó vegyületekkel is kapcsolatba hozták. Halogéntartalmú szerves vegyületek füstgázmosó nélküli égetőműben történő égetése közben (vö. hulladékégetők, ipari tevékenységek), az ilyen vegyületeket (pl. PCB, PCDF, TCDD stb.) tartalmazó korom a környezetben kihullik, és endometriózist idézhet elő.

Férfiaknál a prosztatadaganat rendkívül gyakori betegségfajta, amelyet ma inoperábilis esetekben az urológusok lassú kibocsátású ösztrogénkezeléssel tartanak kordában, mivel ilyenkor a daganatsejtek növekedése leáll, hiszen a növekedésüket éppen az androgénhatású vegyületek növelnék. A klórozott szénhidrogén rovarölők közül az aldrin^*-t, míg a foszforsav-észterek közül a fonofos^*, malathion^* és terbufos^* hatóanyagokat gyanúsítják prosztatarák okozásával.

A környezeti hormonmoduláns anyagok között több is szerteágazó hatású. Csökkentik az immunrendszer tevékenységét (immunmoduláns hatásúak), ami a rosszindulatú sejtek felismerésében és eltávolításában is fontos szerepet játszik, de más szteroidok területén is zavarokat okoznak, például pajzsmirigy-tumorokkal is kapcsolatba hozzák némelyiküket.

A következő rész címe: Védtelen generációk 2 – Hormonmoduláns hatások (Fapados agrokemizálás N^o27)

Darvas Béla