(Fapados agrokemizálás N^o27)

A hormonális rendszerünk meglehetősen összetett. Az endogén szabályozás alapja, hogy a köztiagy talamusz alatti része, a hipotalamusz – saját hormontermelése mellett – peptidhormonokkal serkenti/gátolja az agyalapi mirigy (hipofízis) elülső lebenyének úgyszintén peptidhormon-vezérelte hormontermelését, mely a szervezet egyéb belső elválasztású mirigyeiben termelődő hormonok felszabadulását is szabályozzák. A célszervek közül a mellékvesekéreg, a pajzsmirigy és a gonádok (here, petefészek/méhlepény) termelnek hormonokat, amelyek közül a mellékvese-kéreg, a here és petefészek/méhlepény szteroidvegyületeket, amelyek visszacsatolásos (feed-back) rendszerű szabályozása régóta ismert. Az ipari tevékenység nyomán környezetünkben megjelenő gyógyszerek (DES), műanyag-gyártási származékok (ftalátok – DEHP, biszfenol A, PFOA, PCB, PBB) és növényvédő szerek (DDT és társai) vezettek el a szakterületi hatások leírására. A dibenzo-dioxinokkal és -furánokkal (TCDD, PCDF) kapcsolatos környezeti tragédiák (Agent Orange használata Vietnamban, Seveso stb.) után is sokféle ismeretünk gyűlt. A döntéshozói határozatlanságra jellemzően a biszfenol A hormonmoduláns hatását közel 80 éve ismerjük, azonban piaca töretlenül felfelé ívelő: 2016-ban mintegy 8 millió tonna volt az éves forgalma.

Az előző részben súlyos figyelmeztetéseket tárgyaltam, amelyek meghatározó része az elszennyezett környezetünkből érkezett. Most azoknak az endokrinológusoknak a véleményét foglalom össze – a bőség zavara ijesztő mértékű –, akik megszólaltak, sőt két kitűnő összefoglaló munkát jelentettek meg. Az elsőt 2009-ben, míg a folytatását 2015-ben. A két munka főként a hormonmoduláció alapvegyületeinek hatását szemlézi, így kiemelten foglalkozik a dietil-sztilbösztrol (DES) nevű hajdani magzatvédő gyógyszerrel, a műanyag-gyártásból ismertté vált biszfenol A-val és a PVC-alapú műanyagok gyártásából elhíresült ftalátokkal, amelyek közül a bisz-(2-etil-hexil)-ftalát (DEHP) nevű a legtöbbet emlegetett, de itt említhető a dibutil-ftalát (DBP) is, melynek kozmetikumokban történő használatát az Európai Unió már 1976 óta tiltja. Komoly teret szántak a PCB és PBB neveken ismertté vált vegyületeknek, amelyeket az iparban sokfelé használtak (az PCB alapú Arochlor nevű termékek gyártója a Monsanto volt) és a növényvédő szerek közül a DDT^*-nek, illetve néhány társának. Az endokrinológia releváns alapjait találhatjuk a 2009-es és 2015-ös írásokban, de már most megjegyezhetem, hogy növényvédő szereket illetően a mai kutatások messze többről szólnak már. Több mint száz hatóanyagot gyanúsítanak hormonmoduláns hatásokkal (részletesen később).

A 69. ábra segítségével tekintsük át a hormonális szabályozás elemeit, amelynek részletes orvostudományi tárgyalására nem, csupán vázlatos ismertetésére vállalkozhatom.

69.ábra: A hormonális szabályozás elemei

Megjegyzések: ACTH – adrenokortikotrop hormon; CRH – kortikotropin-felszabadító hormon; FSH – follikuluszstimuláló hormon; GH – növekedési hormon; GHIH – szomatosztatin; GHRH – szomatoliberin; GnRH – gonadotropin-felszabadító hormon; HCG – humán coriogonadotropin; HPL – humán placentális lactogen; LH – luteinizáló hormon; LTH – laktotrop hormon; PIH – dopamin; T3 – 3,5,3’-tijód-tironin; T4 – tiroxin; TRH – tireoliberin; TSH – pajzsmirigyserkentő hormon.

A hormonmoduláns hatásokkal kapcsolatban néhány általános megjegyzés kívánkozik előre. Az ilyen hatások erős kor- és ivarfüggőséget mutatnak. Másként reagál a magzat/embrió és a fejlődőben lévő szervezet (posztembrionális fejlődés), továbbá másként a felnőtt. A hatás minden esetben késleltetett, tehát többségében nem gyors reakciókat várhatunk. A környezetünkben/élelmiszereinkben ma már többnyire különféle – esetleg ellentétes hatású – keverékekkel találkozunk, amelyek egymást gyengíthetik, de erősíthetik (szinergizmus) is. A szójában termelődő fitoösztrogén (genistein) például tipikusan ilyen vegyület, amelynek a szerepére a prosztatarák megelőzését illetően figyeltek fel. Az afroamerikai férfiak körében a prosztatarák kétszer gyakoribb, mint a fehérek között. Vannak, akik ezt a fehérek táplálkozásában megjelenő szójának tulajdonítják. Epidemiológiai tanulmányok szerint a prosztatarák előfordulását a chlorpyrifos, fonofos^*, coumaphos^*, phorate^*, permethrin^* és butylate^* hatóanyagokkal való munka növelte. Közülük Európában a chlorpyrifos még napjainkban is használható. (A ^*-val jelölt hatóanyagok hazánkban már nem használhatók.)

A hormonmoduláns anyagok nem feltétlenül követik szorosan a dózis/hatás-összefüggést, vagyis eltérhetnek attól. A hatások nem csak a kezelt nemzedékre vonatkozhatnak, hanem a csíravonalon keresztül ún. transzgenerációs hatásúak lehetnek, ahol epigenetikus következményeken – a DNS metileződésén (pl. biszfenol A) és a hisztonok acetileződésén – keresztül az utódgenerációt is érinthetik. Ezek a vizsgálatok éppen csak elkezdődtek.

70.ábra: Hormonmodulációval kapcsolatba hozott betegségek kor és ivar szerint (szövegmagyarázat a hivatkozásnál)

A magzatkori hatások mindkét ivart érintik és a méhen belüli fejlődés-visszamaradás (intrauterine growth restriction, IUGR) említhető (70. ábra). Fiúmagzatok esetében a hereleszállás elmaradása (cryptochorismus – pl. DES, ftalátok, DDT^*, PCB) és a húgycsőnyílási rendellenességek (hypospadiasis – pl. DES, ftalátok, vinclozolin^*) a gyakorta emlegetett betegségek. Itt sorolható fel a pénisz növekedési elmaradás (micropenis) (pl. DES, PCB, dicofol^*) jelensége is (lásd yu-cheng betegség), ami alacsonyabb IQ-értékkel is párosul. Kamaszkor előtti gyerekkorban (pre-pubertans) mindkét ivarban előfordulhat a mellékvesekéreg korai androgéntermelése (adrenarche), ami mindkét ivarban a fanszőrzet korai megjelenését (pubarche) eredményezheti. Kislányoknál a mell korai fejlődését (thelarche – pl. ftalátok) az ösztradiolszint emelkedése okozhatja. Ezekben az esetben a jelenség időpontjának eltolódása a probléma.

Kamaszkorban a gonadotropin-felszabadító hormon idő előtti szekréciója (gonadarche) már ivaronként eltérő korai fejlődést eredményez. A kamaszkori hormonális zavarok következménye a korai/kései menstruáció (pl. DDT^*, PFOA) és a policisztás petefészek szindróma (polycystic ovary syndrome, PCOS – pl. biszfenol A, ftalátok). Kamaszfiúknál a herék fejletlensége (testis pubis), de a korai heredaganatok is súlyos figyelmeztető jelek.

Felnőttkorban a spermiumok részleges hiánya (oligospermia) alakulhat ki, amelynek következménye a férfi meddőség lehet. Daganatféleségek közül a here- (pl. PCB) és prosztatadaganat (pl. biszfenol A) sorolható fel. Nőknél a mell- (pl. DES, TCDD, PCDF, lindane^*), petefészek- és hüvelydaganatok (pl. adenokarcinoma – DES) okaiként tartjuk számon a zavart hormonális miliőt, az endometrium megtelepedési zavarai (endometriózis – pl. TCDD, PCDF, ftalátok, HCH^*, mirex^*; 115. kép) mellett, amely utóbbi endometriális rákban is végződhet.

Férfiaknál a herefejlődés-visszamaradási tünetegyüttes (testicular dysgenesis syndrome, TDS) a cryptorchorismus-t, a hypospadiasis-t, az oligospermia-t és a hererákot magában foglaló betegségfonál (pl. PCB).

A biszfenol A az egyik környezetünkből kiemelhető hormonmoduláns vegyület, melyet polikarbamát típusú műanyagok lágyítására használnak. Ez a vegyület már korai kitettséget eredményezhet, hiszen csomagolóanyagaink szennyezettsége révén megjelenhet a magzatvízben, vagyis rendkívül korán hatni kezd.

A sperma minőségét tekintve a ftalátok (pl. DEHP) hatását emelik ki, ami a PVC-típusú műanyagjaink révén jut elsősorban a szervezetünkbe. Említhetjük azonban a PCB-típusú vegyületeket is, amelyek füstgázokban gyakoriak, és a hímeket veszélyeztető hormonális szindróma (TDS) hátterében is ott találhatjuk.

115.kép: Endometriózis (Fotó: ultrasoundcare.com)

A kutatási eredmények kezdetekben főként a szexszteroidok hatásának modulációjára korlátozódtak. Később kiterjedtek a különféle peptidhormonokra, majd a pajzsmirigy hormonjaira is. A tiroidszabányozás területén a perklorát (rakétatechnika, tűzijátékok), PCB, PBDE (égésgátlók) és biszfenol A is hasonló moduláns hatással tűntek ki. A kutatások a szerteágazó élettani következményekre is kezdtek kiterjedni, s ma már a hormonmoduláns hatásokat a magas vérnyomás – cukorbetegség (diabetes) – zsírsav-lebontási zavar (dislipidemia) metabolikus szindrómával is kapcsolatba hozzák, amely korunk egyik népbetegsége, s következményként a kóros kövérséget (obesitas) is említik.

Álljunk meg egy pillanatra a biszfenol A ügyénél, amelyről leírtak már minden rosszat (közel 80 éve tudjuk, hogy xenoösztrogén), és kimutatták a vérből és vizeletből is, de piaca ennek ellenére töretlenül száll az egekbe, pillanatnyilag évi 8 millió tonna körül tart, és további gyártásbővítéssel terveznek. Ezzel egyike a legnagyobb mennyiségben gyártott hormonhatású anyagoknak. Főként polikarbonát-műanyagok előállításához és epoxigyanták előanyagaként használják fel. A polikarbonát-műanyagokat törés- és hőellenálló képességük teszik elterjedtté (szemüveglencsék, CD/DVD, mobiltelefonok, számítógépek, háztartási eszközök vázai), de autóalkatrészekben is előfordulnak. Használják étel/ital tárolására szolgáló edényekben (pl. cumisüvegek, palackok, tányérok). A konzervdobozok és tárolóedények belső felületét epoxigyantával vonják be, amivel az élelmiszer érintkezik. Használják PVC-csövek belső bevonására, valamint hőpapírokban. Bankkártyás fizetési bizonylat formájában is sokszor érintkezhetünk vele. Bőrön keresztül is felszívódik. Sokféle orvosi eszközben, autógumiban és fékfolyadékban is előfordulhat.

6.táblázat: A hormonmoduláns hatással kapcsolatban gyakorta emlegetett vegyületek IARC szerinti rákkeltési, valamint az EU prioritási besorolásai

Hasonló a története a ftalátszármazékoknak is. Lassú, de hosszú ideig tartó párolgással szabadulnak fel a különböző termékekből. Ezeket az anyagokat a PVC (éves forgalma 35 millió tonna volt 2005-ben) lágyítására használják. Műanyag-burkolatainkban való előfordulásukkal a környezetünk részei. Ftalátokkal lágyított PVC-t használnak az oxigénmaszkokhoz, katéterekhez és egészségügyi tároló tasakokhoz is. A ftalátok – közülük toxikológiai szempontból a DEHP a leginkább ismert – megtalálhatók flakonjainkban, ruháinkban és műszaki cikkeinkben egyaránt. A PCB-származékok felhasználása a gumi és gyanta alapú műanyagoknál, festék- és papírgyártásnál gyakori, így épületeinkben szinte mindenhol előfordulnak. A Stockholmi Egyezmény szerint 2001-től nem gyártható ilyen vegyület, de lassú lebomlásuk miatt együtt élünk velük.

Napjainkban sokat beszélnek a perfluór-oktánsav (PFOA) származékokról, amelyek hormonmoduláns hatása ismertté vált. A fluoropolimerek szőnyegekben, azok tisztító folyadékaiban, vízálló túra- és sportruhákban, teflonedényekben, mikrohullámú sütőben pattogatható kukorica zacskójában és ipari hulladékokban gyakori előfordulásúak. Legtöbbet emlegetett hatásuk a kései mentruációval és a pajzsmirigyrákkal kapcsolatos. A DuPont által 1951 óta gyártott teflon alapanyaga, a perfluór-oktánsav 1947 óta ismert. PFOA kimutatása felszíni (Ohio folyó) és ivóvizekben lehangoló meglepetés volt az amerikaiak számára, bár az EPA 15 éve tud erről a veszélyről. A felmérések szerint közel 70 ezer lakos fogyasztott szennyezett ivóvizet a feltárt eset kapcsán. A monitorozás tehát az ivóvíz-bázisokat érintette elsősorban, illetve a katonai kiképző táborokat és repülőtereket, hiszen a tűzoltáshoz használt hab (116. kép) is tartalmazta ezeket a vegyületeket. Ausztráliában 30 év után is kimutatható volt olyan területeken, ahol ezzel tűzoltási gyakorlatot végeztek, jelezve a rendkívüli perzisztenciát.

Nyugat-Kínában a PFOA mellett a perfluór-oktán-szulfonát (PFOS) is kimutatható volt az elszennyezett környezetben. Ezek a vegyületek megjelentek az érintett állatok tejében és tejtermékeiben, ami a helyiek joghurton keresztüli kitettségét idézte elő. Az iparban alkalmazott hormonmodulánsok IARC szerinti rákkeltő besorolását a 6. táblázatban foglaltam össze.

116.kép: Tűzoltási gyakorlat (Fotó: Doug Neale és Tim Brown)

Az Európai Unió előzetes hormonmoduláns listáján ott találjuk a felsorolt anyagokat és társaikat. I-es minősítést kapott a biszfenol A, ftalátok, PCB, PBB, PCDF, TCDD, rezorcinol (fertőtlenítő szer, festék- és műanyaggyártásnál is használt), sztirol (műanyaggyártás alapanyaga); II. minősítést kaptak az egyes ftalátok és PCB vegyületek, nonil-fenol (detergens), TCDF; III-as besorolást a benzofenon (UV-szűrő), ETU (a ditiokarbamát-típusú gombaölő szerek gyakori szennyező anyaga), mestranol (szteroidszerkezetű gyógyszer), egyes ftalátok és PCB vegyületek; mosapride (anorexiában szenvedő kutyák gyógyszere) és vinil-acetát (műanyaggyártás alapanyaga). Az I-es jelűek esetében a legnagyobb az előzetesen számított kitettség. A hormonmodulánsok területén való hatósági rendrakás nem is kevesek szerint botrányos lassúsággal halad, ami talán nem is meglepő olyan területeken, ahol a gazdaság a környezet-egészségüggyel ütközik.

A következő rész címe: Védtelen generációk 3 – Hormonmoduláns anyagok a háztartásban (Fapados agrokemizálás N^o28)

Darvas Béla