Tudománykövető (N^o32)

Az ikerkutatókat és a tudományos híreket olvasókat egy négy éve született ausztrál ikerpár tartja lázban, ahol a MoDi-ikrek (lásd később) közül az egyik fiú, míg a másik leány. Hogyan jöhetett létre ez? Semi-identical twins mondták rájuk. Nem ez volt azonban az első eset. 2007-ben írták le az Egyesült Államokban, de az ikrek születési helye nem vált publikussá, viszont a kutatásokat az ausztrál pályázati rendszer támogatta. Ez esetben külön amnionzsákban nevelkedve egy fiú és egy hermafrodita született (külső nemi szervei lányra utaltak inkább, de here- és petefészekszövetekkel is rendelkezett). Ez utóbbit lányként nevelték. A genetikai vizsgálatok szerint az újszülöttek kimérák, vagyis a sejtjeik örökítő anyaga változó. Ez olyannyira igaz, hogy mindkét csecsemőben találtak XX és XY kromoszómájú sejteket is. Igen, a hímivarszervvel rendelkezőnek is voltak sejtjei, amelyek nőkre jellemző XX kromoszómapárt tartalmaztak. A sejtek szintjén anyai részről azonosak voltak, de apai részről két spermium örökítő anyagának sejtkeverékét mutatták ki. Vagyis se nem valódi egypetéjűek, se nem kétpetéjűek, hiszen egy petesejten két spermium osztozott. Ez a fogamzások ~1%-nál fordulhat elő, amit nem is mondanék ritkának. A túlélés az, ami valószínűtlen. A triploid élőlények az osztódás során olyan fajta fejlődési zavarokat produkálnak, hogy korán elhalnak és elvetélnek. A mi esetünkben azonban nem is kis csoda történt, hiszen mentálisan egészséges emberpár született. A csodák azonban ezen a területen ritkák ugyan, de sokfélék. Ezekkel próbálkozunk most megismerkedni.

A genetikusok 2007-ben két eshetőséget vetettek fel. Az egyik szerint a pete már a megtermékenyítés előtt spontán és szűznemzésre (pathenogenesis) jellemző módon osztódott, de az utódsejtek nem szeparálódtak (binovular follicle). Az ezt követő megtermékenyítést így két spermium végezhette el. Ez esetben az utódok genetikai anyaga apai részről teljesen elkülönül. Nem kizárt azonban a poláris testekre (polar body) támaszkodó teória sem. A pete (ovum) négy azonos genetikai tartalmú petesejt (oocyta) terméke, amelyek közül három szikanyagait a funkcionális petesejtnek átadva poláris testekként maradnak vissza, és később elhalnak, majd felszívódnak. Úgy gondolják, hogy speciális esetekben ezek közül is megtermékenyülhet valamelyik, miközben szikanyaguk szegényes. A kétspermiás megtermékenyítésnél az egyik spermium az egyik poláris sejtet veszi célba. Az ilyen ikreket poláristest-ikreknek szokták nevezni. Ez esetben az egy zona pellucida védelmében található két zigóta osztódásakor korai utódsejtcserére is sor kerülhetett, ami a kiméra jelleg kialakulásakor mindig tipikus előzmény. Ez azonban pillanatnyilag elmélet (alacsonyabb rendű szervezetekben a poláris testek önálló funkciói ismertebbek), emberen bizonyítására nem került sor, viszont feltehető a kérdés, hogy a poláristest-ikrek (~75% genetikai hasonlóság) valójában nem azonosak az álegypetéjű (sesquizygotic vagy semi-identical) magzatokkal? A 2007-ben publikált esetben az ivari kromoszómák keverten fordultak elő a két csecsemőben.

További lehetőség, hogy triploid elsődleges zigóta jött létre, de az első osztódásnál valahogyan diploidizációra került sor, s az egyik spermium örökítő anyaga került az egyik utódsejtbe, míg a másik spermiumé a másodlagos zigótába. Ez ellen szól a hermafrodita csecsemő esete. Ez csak akkor magyarázza az újszülöttek állapotának kiméra jellegét, ha a két spermium között valahogyan géncsere történt.

Az emberre jellemző terhesség meghatározóan egy, néha néhány petesejt és egy vagy néhány spermium találkozásából jön létre, vagyis két haploid (egyszeres kromoszómaszerelvényű) ivarsejt egyesül a diploid zigótában. Az esetek többségében egy petesejt és egy spermium találkozásáról van szó. Magyarországon 2000-2012 között vizsgálva a szülések ~98%-a egyes szülés, míg ~2%-a ikerszülés volt. Ez az európai átlagnak megfelelő érték. 13 év átlagában a kettes ikrek (dizigóta) aránya 15,88‰, a hármas ikreké (trizigóta) 0,51‰, míg a négyes ikreké (tetrazigóta) 0,01‰ vagyis valószínűségében csökkenő tendencia ismerhető fel. Egyes statisztikák szerint az Egyesült Államokban és Nyugat-Európában az ikerszületések aránya emelkedik, amiben minden bizonnyal a mesterséges megtermékenyítéskor alkalmazott kezelések, az egyidejűleg beültetett több embrió és a korszerű terhesgondozás (ennek az ikrek korai túlélésében jelentős szerepe van) is szerepet játszik.

Európán belül az ikerszületések száma alacsony Romániában, míg magas Dániában (itt az IVF laborok tevékenységét látják a háttérben) és Cipruson. Kiemelkedően alacsony az ikerszülések száma India (vannak azonban az országon belüli helyek, ahol az ikerszületés igen magas), Pakisztán, Banglades és Nepál esetében (6-9‰). A jorubák (főként Nigéria területén élnek) között viszont meghökkentően magas az ikerszületések száma (45-50‰), amit sokan a jamgyökérfogyasztással (Dioscorea fajok) hoznak összefüggésbe, amely fajok fitoösztrogén-tartalma jelentős lehet, ami az egyidejű többszörös peteérést gyakoribbá teszi. Erre utal az is, hogy a többpetéjű ikerterhességek aránya itt 90%. A népgyógyászatban (kínai és indián tradíciók szerint is) is a Dioscorea alata fogyasztása – 3,6 µg/g diosgenin-tartalma miatt – a menopauza tüneteit (pl. csontritkulás) lényegesen enyhíti, az ösztrogénszint (ösztron) emelése révén.

A többpetéjű ikerterhességek esetében több petesejt (ez 30-40 éves nőknél gyakoribbá válik), és velük azonos számú spermium a főszereplők. A zigóták itt önálló és azonos számú petékből és spermiumokból keletkeznek, és a magzatoknak önálló magzatburkai (chorion és amnion) vannak. Ekkor az azonos apától származó ikertestvérek a birtokolt gének 50%-ában hasonlóak, mint a nem egyidőben született édestestvéreik esetében is. Ennek alesete a szuperfekundáció, amikor az anya rövid idő belül több férfival közösül, és az ikreknek eltérő apjuk van, vagyis genetikai értelemben féltestvérekként születnek egyidőben. Természetesen ez előfordulhat mesterséges megtermékenyítésnél is, ha a spermiummintát elcserélik. Az IVF laborok mindig több zigótát ültetnek be egyidejűleg, arra számítva, hogy így valamelyik megtapad. Mindez jól érzékelhetően emeli a megszülető ikrek arányát is azokban az országokban, ahol ez széles körű gyakorlat. A szuperfekundáció akkor jön létre, mikor a két levált pete közül az első közösüléskor csak az első termékenyül meg, vagy amikor a további peteérést a terhesség nem állítja le, és a méhszáji nyákdugó is inkomplett, ekkor 1-2 héttel újabb tüszőrepedés történhet (szuperfetáció), s a pete ekkora késéssel más apától termékenyülhet meg. A jelenséget ritkának gondolták, de egy egyesült államokbeli vizsgálat a kétpetéjű ikrek 2,4%-nál talált eltérő apát.

A többpetéjű ikrek természetesen eltérő ivarúak is lehetnek, és önálló magzatburkokban (DiDi-ikrek) fejlődnek. Ennél az esetnél a legmagasabb az élveszületés. Az eltérő ivarú ikerterhességek egymásra hatással vannak, lévén a hormonális miliő a számukra esetleg nem ideális.

Jelentősen más a helyzet az egypetéjű (monozigóta) ikreknél, ahol egy petesejtet egy spermium termékenyít meg, de az első osztódás után keletkező utódsejtek különválnak, és önálló embriót hoznak létre. Ekkor a gének 100%-a azonos, és természetesen az ivarok is. Speciális eset ilyenkor, hogy az ikrek egymás tükörképei: egyik bal-, a másik jobbkezes, a jellemző testi bélyegek szimmetrikus módon a másik oldalon jelennek meg (mirror image twins). Ez akkor jön létre, ha a megtermékenyített pete az első hétben nem válik szét utódsejtekre.

Az egypetéjű ikreknél a külső korionzsák közös (MoDi-ikrek), de a belső amnionzsák önálló lehet, sőt ez a leggyakoribb előfordulású az egypetéjű ikreknél. 1-2%-nál mindkét zsák közössé válik (MoMo-ikrek). Ilyenkor a hólyagcsíra-állapot után az amnionzsákok fuzionálnak, ami közös vízteret eredményez, vagyis a táplálásuk és közvetlen környezetük is azonos lesz. A sziámi ikrek a MoMo-ikrek speciális válfaja, vagyis különféle összenövésekre és változásokra kerülhet sor. Ezek sebészeti elválasztása valamely csecsemő halálával is járhat. Az egypetéjű ikrek a klónozás természetes eseteként is felfoghatók. Ez az esemény elég stabilan ~4‰ arányú.

Az ikerterhességek többsége a többpetéjűek közé tartozik, és megjelenésüket a többes peteérés idézi elő. Ebben úgy tűnik, szerepet játszik az anyai szervezet hormonális állapota, amely genetikailag is eltérő (lásd a hinduk alacsony ikerszületésre való hajlama), a táplálék (lásd jamgyökér), az anya kora, de ezeken túlmenően a fertilitási laboratóriumok (IVF) által alkalmazott hormonális kezelések, valamint a többes embrióbeültetés.

Éppen pár éve írtak le egypetéjű hármasikreket az Egyesült Államokból, amely úgy lehetséges, hogy az egyik utódsejt első osztódásánál (ezen az ágon már ez a második osztódás volt) is különváltak az utódsejtek, és ilyen módon három egypetéjű iker jött létre.

Az egypetéjű ikreknek mindig közös korionzsákja (monochoriotic) van. A korai fejlődés során az egyik magzat felszívódhat, amit fantomiker-terhességnek nevezünk. Az ikerkutatás sokféle különleges esetet mutatott fel eddig is. Közülük a fantomikrek (vanishing twin) vonzotta eddig a legtöbb SciFi érdeklődést. Egyesek szerint minden tizedik eset ikerfogazás, de ezek kb. tizede születik csak meg. A statisztikák szerint minden nyolc ikerterhesség közük egyben az egyik magzat idő előtti pusztulásával (ez a hólyagcsíra-állapotra vonatkozik leginkább), széthullásával és felszívódásával számolhatunk. Ekkor az is megtörténhet, hogy eggyé válnak. Speciális eset, mikor a beágyazódás előtt a kétpetéjű hólyagcsírák fuzionálnak, és genetikai mozaik jön létre. Ekkor az ivarszerv részben a kétpetéjű összeolvadt fantomhoz tartozhat. Ilyenkor előfordulhat, hogy a megszülető ikrek közül valamelyik az önállóan meg sem született testvér genetikai mintázatát mutatja.

A visszamaradás és pusztulás a hólyagcsíra utáni állapotnál jóval későbbi is lehet, és ekkor a mumifikálódott iker (foetus papyraceus) jelenségéről beszélhetünk, ami már vetélésnek számít. Az is előfordulhat, hogy az egyik iker vetélésre kerül (miscarried twin), míg a másik kihordásra. Ez olyan kései is lehet, hogy mindkét iker életben marad. A fejlődés során előfordulhat a parazita iker állapota is. Ekkor az egyik MoMo-iker nem képes önálló további fejlődésre, így igénybe veszi – részben való egybeolvadással – az egészséges magzat testét. Ez a sziámi ikrek súlyos változatának tekinthető. Ennek további alesete, mikor osztódási rendellenességek miatt a parazita iker formája daganat formáját ölti. A poláristest-ikrek koncepciója itt szerintem joggal felmerül.

A fentiektől eltérően ismert, hogy ha egy petesejtet egyidejűleg több spermium termékenyít meg, ilyenkor életképtelen mola (aneuploid/triploid) keletkezik, ami a korai fejlődés fázisában elhal. Fennáll ennek rosszindulatú szövődménye (choriocarcinoma), ami veszélyezteti az anya életét. Indonéziában ez a terhességek ~1%-át is kiteszi, ami az átlag tízszerese. A Brisbane-ból ismertté vált mostani példa – sesquizigóta – azt mutatja be, hogy létezik olyan ritka eset is, amikor egy petesejtbe két spermium hatol be, és ennek következménye mégis megszülető diploid ikerpár lesz.

Ezek az álegypetéjű ikrek tehát azonos és eltérő ivarúak is lehetnek, de egyetlen korionzsákjuk van. Genetikai rokonságuk közelebbi, mint a többpetéjű ikreknél. Anyai részről azonos a genetikai megegyezés, míg apai részről az apa által hordozott genetikai diverzitás érvényesül.

A ritka ikerterhesség felismerését az egy korionzsákban fejlődő, eltérő ivarú terhességek könnyűvé teszik, míg azonos ivar esetén könnyen rejtve maradhat. Az angol szakirodalom a sesquizygotic és a semi-identical elnevezést használja rájuk, amiből a sesqui másfelet, míg a semi felet/részben megfelelőt jelent. Én az álegypetéjű ikrek elnevezést tartanám megfelelőnek, hiszen morfológiailag az egypetéjű ikrekre jellemző állapotot találunk, míg a genetikai vizsgálat eltérést mutathat ki az apai részről, akinek genetikai állománya az ivart is meghatározza, mint az XY-kromoszómás szervezetéknél ez közismert. Ez esetben a sejtcserés kiméraképződés is nagy valószínűségű.

A 2007-es eset után, Ausztráliában 2014-ben egy fiú és egy lány született az ikerképződésnek ezen a ritka útján. Viszont éppen most jelent meg az esetük The New England Journal of Medicine szaklapban, amelyben genetikai vizsgálatokkal igazolták az ikrek anyai ágon való teljes megegyezőségét, míg apai ágon kimérákra jellemzően >75%-os megegyezőséget. A szerzők videója szerint nem a poláristest-ikrekre jellemző ikerképződési útról van szó, hanem átmeneti triploiditásról, ahol mindhárom kromoszómakészlet párkapcsolatot létesített egymással (tripolar spindle apparatus), vagyis a két spermium is, de ezek utódsejtjei elhaltak (átmeneti tripronukleáris zigóta). Maradnak tehát azok a diploid utódsejtek, amelyek a két spermium petével létesített kapcsolataiból keletkeztek (lásd a címképen Gabbet és mtsai ábráját). A sejtcserés kimérák genetikai tartalma aszimmetrikus, vagyis az egyiket inkább az egyik spermium, míg a másikat a másik spermium örökítő anyaga dominálja. Így lehetséges, hogy az ivari kromoszómák az egyik magzatnál az XX, míg a másiknál az XY túlsúlyát mutatják, vagyis eltérő ivarúak. Mindez azt jelenti, hogy a kimérákra jellemzően egyes szövetek sejtjei genetikai értelemben eltérők lehetnek a domináns sejtcsoporttól.

A kislány esetében vérrögképződés (ez még a születése előtt keletkezett) miatt a jobb kart négyhetes korában amputálni kellett, majd hároméves korában a petefészkét is eltávolították a fejletlensége miatt (ez már utalhat a XY kromoszómájú kisebbségi sejtek zavaró szerepére) és azért, mert ez a tény a későbbi rosszindulatú betegség kockázatát növelheti.

Daedelon