(Tudománykövető N^o102)

Az örökítő anyag (DNS, gén, genom) mechanizmusa már többé-kevésbé világos. Hajlamokat öröklünk. Nagy reményeket fűzött hozzá az orvostudomány. Lesznek – mondták a hurráoptimisták – személyre szóló orvosságok. Nos, még nem lettek, ezt a géntechnológia kőkorszaka sem hozta meg.

Vajon milyen mértékben hagy rajtunk nyomot (címkép) a pillanatnyi egészségi állapotunk? A még hezitáló cukorbaj, a tétova érrendszeri betegségek, a lassan elszabadulni készülő rák, a velük együtt megjelenő krónikus gyulladások. Nos, úgy tűnik a vérünkben keringő fehérjeféléken bizonyosan. Ámbár a jelzés, afféle statisztikai igazságok jellegzetességeit (személyes profil) viseli magán, mint az élettan legtöbb eseményében. Kétségtelenül nagyobb az esélye annak, hogy pontosan előre jelez, mint annak, hogy téved, de ez a tény még kevés a diagnózis felállításához. Az infravörös molekuláris ujjlenyomat nem genetikai kódot mutat fel, hanem azt, hogy miként változik a szervezet vérfolyadékának összetétele betegség kialakulása közben. Ha szerencsénk van, akkor a változás betegségenként differenciált.

A genetika hajlamot mutat ki. A molekuláris ujjlenyomat – mondják képzavarosan – valós folyamatot, amit sorozat-mintavétellel folyamatkövetésre használhatnánk. A távoli jövőben elképzelhető, hogy genetikai és molekuláris ujjlenyomat ad magasabb diagnosztikai biztonságot.

Ha valami az életkilátásokról szól, akkor a bankok hitelügyesei, az élet- és társadalombiztosítók, a részletre árusító kereskedők felkapják a fejüket. Csökkenthető lenne talán a pénzkihelyezési kockázatuk? Vagyis nem annyira a gyógyításról szól ez alább következő történet (gyorsabb felismerésről talán), mint az állam esélyeiről, ha a társadalombiztosítás tarifáit úgy állapítsa meg, hogy jól járjon. A mintázott polgárnak ekkor maradhat a kockázati besorolása: erre és arra hajlamos, nem tartós termék.

A Molekuláris‐Ujjlenyomat (sic!) Kutató Központ Nonprofit Kft. (Center for Molecular Fingerprinting, CMF) 2019 júliusában alakult magyar–német (Forschungszentrum für Molekularen Fingerabdruck) kutatóintézet, a Nobel-díjas Krausz Ferenc vezetésével. Csapatuk infravörös lézeres molekuláris ujjlenyomat-technológiát fejleszt a vérplazma összetételének vizsgálatára. A CMF tulajdonosa a Nemzeti Egészségügyi és Orvosképzésért Alapítvány (NEOA), amelyet a Semmelweis Egyetem fenntartójaként jegyeznek, bár nem közhasznú (!) státuszú kekva. A CMF Kft.-ben Krausz Ferenc (PhD) az ügyvezető igazgató, Vastag László (MSc) a cégvezető és Madaras Markó (BSc) az operatív igazgató irányítja a munkát. A kuratórium tagjai között pedig Merkely Béla (DSc – 2. kép), Gloviczki Péter (MSc), Bedros Jonathán (PhD), Orbán Gábor (MSc, elnök) és Szócska Miklós (PhD) szerepelnek. A kutatásetika és egészségpolitika Szócska úrhoz tartozik. A CMF Kft. és a NEOA vezetésében nem tudományosan magasan képzett kutatók foglalnak helyet (érdemes DSc-fokozatra törekedni?), hanem a felének még PhD-je sincs, míg Madaras úrnak MSc-je sem. Ehhez képest a kiemelt NKFIH támogatás (lásd később) számomra nagyon is meglepő. Milyen méltányolt előzményekre támaszkodik vajon a kiemelt támogatás (1. melléklet).

2.kép: Merkely Béla és Krausz Ferenc pacsija (Fotó: Zellei Boglárka)

1.melléklet: A CFM Kft. versenytársai    (A) Infravörös molekuláris ujjlenyomat vérből: német–osztrák–brit (attoworld/ BIRD) kutatás. Ez a Krausz-féle nemzetközi hálózat másik ága, ahol ugyanezt a véralapú ujjlenyomatot tesztelik. Huber et al. (eLife, 2021): emlő-, hólyag-, prosztata- és tüdőrákos betegek vérmintáit vizsgálták infravörös molekuláris ujjlenyomattal. A spektrum alapján elkülöníthetők a daganatos és kontroll minták, több ráktípusra is, gépi tanulási modellekkel kiegészítve. Voronina et al. (Angewandte Chemie, 2021) azt mutatták meg, hogy az IR-fingerprinting-hez kapcsolódó betegségkülönbségek főleg néhány nagy mennyiségű plazmafehérje spektrális változásából erednek Az egyéni profil meglepően stabil, és ez elvileg alkalmassá teszi egészségmonitorozásra (Nature, Huber et al., 2021). Eissa et al. (Cell Reports Medicine, 2024) azt találták, hogy az IR-fingerprinting alkalmas keret lehet populációs egészségdiagnosztikára; (B) NMR metabolomika: a finn Nightingale Health cég NMR metabolomikai platformja több százezer UK Biobank-vérmintát elemzett (757.927 minta, ebből ~118.000 részletesen) több száz lipid- és metabolit-biomarkerrel. A Nature Communications 2024-es tanulmányuk szerint a vérben mért metabolitprofil figyelembe vétele jelentősen javítja a hagyományos kockázati modellek előrejelző erejét olyan betegségekre, mint szívelégtelenség, a demencia vagy a diabétesz. A platformot már klinikai gyakorlatba is vitték: Finnországban a Terveystalo magánegészségügyi szolgáltató 2024-től a Health Check részeként rutinszerűen használja ezeket a véralapú kockázatbecsléseket; (C) Vibrációs spektroszkópia: számos tanulmány foglalkozik azzal, hogy rezgési spektroszkópiával (IR, Raman) vért, szérumot, plazmát mérnek diagnosztikai céllal. Zhang et al. (Biosensors, 2023) áttekinti az IR és Raman molekuláris ujjlenyomat-technikákat rákdiagnosztikára – különböző ráktípusokra (mell, vastagbél, prosztata stb.) mutatnak be vér- és szövetalapú példákat. Kochan et al. (Applied Spectroscopy, 2021) részletes áttekintést ír az IR vérdiagnosztikáról, és kiemeli, hogy sokféle betegség (metabolikus, daganatos, gyulladásos) esetén mutathatók ki spektrális különbségek.

Tény, hogy Krausz Ferenc fizikus 2023-ban Pierre Agostini és Anne l’Huillier mellett az attoszekundumos lézerimpulzusok létrehozására kidolgozott kísérleti módszerekért kapott fizikai Nobel-díjat. Ez nem azonos a CMF Kft. mostani – hazánkban támogatási prioritást kapott – célkitűzéseivel, bár támaszkodik arra.

A CMF fő projektje a Health for Hungary – Hungary for Health (H4H) program, amelyet a CMF Kft. 2023-ban indított el. A H4H-program célja a magyar népesség egészségi állapotának nagy léptékű, hosszú távú monitorozása (2. melléklet). A megcélzott elváltozások: daganatos betegségek, szív- és érrendszeri betegségek és cukorbetegség (metabolikus/endokrin eltérések).

1.ábra: A vérplazma infravörös molekuláris ujjlenyomatának készítése (Kepesidis et al., 2025)

2.melléklet: Etikai kéz- és lábtörések   (i) Adatszuverenitás és adatvagyon: a CMF Kft. nem egyetemi tulajdonú, hanem vagyonkezelő alapítványi (kekva) szervezeti modellt követ. Az orvosi adatvagyon nem kötelezően közadat, és nem esik automatikusan állami/akadémiai kontroll alá. Nem egyértelmű, hogy ki gyakorolja a végső rendelkezési jogot a mintázott adatok felett. A kekva szerkezete lehetővé teszi az adatvagyon későbbi privatizálását, nem biztos, hogy a szűrésben résztvevők értik, hová kerül a mintájuk, és hogy az ellenőrzési jogot elveszítik fölötte; (ii) A kapott eredmény nem diagnosztikai státuszú, és nem szigorú valószínűségi határok között állja meg a helyét. A mintaadó alkalmazási értékét negatív előrejelzés befolyásolhatja később (alkalmazás, egészségbiztosítás, hitelképesség stb.). Ha a rendszer elveszíti a szigorúan bizalmas státuszát, a biometrikus egészségprofil akár diszkriminációs eszközzé válhat. Minimumelvként kellene szolgálnia annak, hogy az egészségprofil nem használható fel a személy ellen bármiféle intézményi döntésben; (iii) A Nobel-díj, mint támogatási előny forrása. A Nobel-díj kétségtelenül tudományos presztízst ad, de nem garantál további eredményességet. Itt felmerül a túlígérés állapota és a túlzott respektus; (iv) Döntéshozói szerepkoncentráció előfordulhat. A kuratóriumi és szakmai szerepek között nagy átfedések lehetnek (alapítványi modell → saját kuratórium → saját projekt → saját erőforrások). Ez nem szabálytalan, de csökkenti az ellenőrzés sokszínűségét és nehezebb a független audit, vagyis nem bizonyos az átláthatóság; (v) A tudományos adatmonopólium veszélye: ha a technológia sikeres: a biológiai adatvagyon, a hozzáférés az eszközökhöz és az elemzőalgoritmus egyetlen meghatározó szereplő kezében összpontosulhat. Az adatvagyon tulajdonlása, a laikusok számára félreérthető, míg az eredmény miatt az etikai és jogi kontroll megkötéseinek szigorúaknak kell lenni. Ez viszont jogállamban a közegészségügyi hasznosságot törli, amire a cél és a mostani közbefektetés irányul. Vajon mire alapozva döntött az NKFIH? Mérlegelte-e a közreműködő alanyoknak (a minden remélt segítséget megragadó betegeknek) a saját adataihoz való tulajdonosi jogát?

10 év alatt mintegy 20.000 önkéntes vérplazmájának lézeres vizsgálatát végezték el (1. ábra), hogy korai stádiumban felismerjék a betegségeket (sic!) – szólt a szöveg, ami még egyértelműen reklámra van hangolva. A megcélzott betegségeken egyelőre keveset változtat, ha korábban felismerik azokat. Lehet persze speciális diétára térni a kései cukorbetegség esetén, de alapvetően nem ezen a területen várható szerintem a válogatós csoda. Daganatnál a korai felismerés persze kétségtelenül fontos.

A H4H célkitűzése szerint: létrehozni egy megbízható, minimálisan invazív egészség-monitorozó rendszert, mely korai jeleket tud azonosítani még a tünetek jelentkezése előtt, és idővel személyre szabott egészségügyi tanácsadást tesz lehetővé azok számára, akik részt vesznek a vizsgálatban. Ma még szimpla mintaadó-toborzási szöveg.

1.táblázat: A CMF munkája, a megalapozó előzmények és a hiányok

Krausz Ferenc magyarországi vállalkozása nem exkluzív magyarországi munka. Sőt, nálunk nem is alapkutatás, hanem a fejlesztés szakasza található meg. Hogy mit keres az Élcsapat Alapítvány tervei között, azt megmagyarázni én nem tudnám. Lehet persze, hogy ez csak refencia-munka a hazai kiemelt kutatási pozíció megszerzésére, és Krausz úr eredeti ötletei ezek után következnek majd? A CMF-hez kapcsolódó tudományos alapok és eszköztechnológia nagy része ugyanis Krausz Ferenc korábbi (Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU egyetemi háttér) – Max Planck Institute for Quantum Optics (MPQ alapkutatás) – attoworld GmbH spin-off) kutatócsoportjából (Huber, Kepesidis, Strohm, Voronina, Zigman stb.) nőtt ki, és ez az örökség (IR-spektroszkópia) meghatározza minden szempontból a magyarországi projektet. Krausz korábbi/mai csapatához fűződik: a technológia alapelve, a kulcsmérőeszközök és spektrális módszerek, a korai klinikai eredmények, a nemzetközi tudományos háttér és reputáció. Ami nem Krausz korábbi csapatához kötődik: a magyar adatvagyon-kezelés (alapvető kérdés, hogy ki az adattulajdonos!) és az irányítási keretrendszer (CMF/ NEOA), a klinikai validálás (Semmelweis Egyetem), a mesterséges intelligencia operatív rendszere. Krausz németországi kutatásainak magyarországi adaptációjáról van csupán szó. Mi ebben az élcsapatos? Krausz Ferenc személyes szerepe a lézerek – saját munka, spektroszkópiai platformfelügyelet gyakorol, véralapú diagnosztikai alkalmazás – kapcsán csak mentori; a magyarországi klinikai implementáció – az adatvagyon és az irányítási keretrendszer – viszont csapatmunka, így csak kis részben csak Krausz feladata. Krausz Ferenc a magyarországi fejlesztés pályázati jégtörője, de a szabadalmak és a jogok az alapkutatást végző németeké.

Az alapkutatási fázis legsúlyosabb kérdése, hogy mit mér a műszer, vagyis mi felelős a jelekért (3. melléklet)? Enélkül nekem ez inkább optimista próbálkozás, de a legjobb szándékkal sem befejezett kutatás. Valamiféle ismeretlen okok (jelek) következményei a diagnózishoz alacsony valószínűség mellett működőképesek ugyan, de nincs még magyarázat arra, hogy miért. A kitűzött minimális elvárások a módszerrel szemben: az érzékenység ≥85% célbetegségre; a specifikusság ≥80%. Mindkettő nagyon alacsony szám (ezért nem diagnózis!), ha azt vesszük, hogy a Tudomány a 99% valószínűség eseményeiről szól.

3.melléklet: A jel fő eredői   Plazmafehérjék (domináns), lipoproteinek/ lipidek és kis molekulák (másodlagos hozzájárulás) a jelforrások (1. ábra). A vérplazma fehérjetartalmának >90%-át néhány fehérje adja. Ezeknek a rezgési módjai uralják az IR-jelet: (a) albumin (~55-60%); (b) immunoglobulinok – IgG, IgA, IgM (~20-25%); (c) fibrinogén (~2-4%); (d) transzferrin (~2-3%); apolipoproteinek (ApoA, ApoB). A spektroszkópia főként a fehérjék amidsávjaira érzékeny: amid I (~1650 cm⁻¹) → az α-hélixek / β-lemezek aránya, amid II (~1550 cm⁻¹) → N–H-hajlítási, C–N-nyúlási, oldallánc- és lipidrezgések → kiegészítő információ. A spektrum érzékeny a gyulladásra, metabolikus állapotra, stresszre. Krónikus betegségekben (daganat, vesebetegség, metabolikus szindróma) szisztematikus, statisztikailag kimutatható eltérések jelennek meg. A jel korrelál más klinikai paraméterekkel (pl. C-reaktív fehérje, becsült glomeruláris filtrációs ráta, lipidprofil).

A kritikai kulcskérdés az, hogy a jel betegséget vagy gyulladást/ életmódot/ gyógyszerhatást mutat-e? A CMF mérései tehát a vérplazma domináns fehérjéinek (albumin, immunoglobulinok, fibrinogén, apolipoproteinek) kollektív (!) konformációs és kölcsönhatási állapotát tükrözik. Nem egyedi fehérjéket azonosít, hanem a szervezet aktuális fiziológiai állapotát tükrözi, ha az elmélet igaz. A nemzetközi szakirodalomban az ügyben német kutatókat találunk, akik között külföldön élő magyarként csak Krausz Ferenc tűnik csak fel. A Magyarországon születő tudományos teljesítmény még hiányzik. Ennek ellenére a kormányzati politikai érdeklődés (a hivatali nobelománia és nobelítisz) meghökkentően magas szintű (3. kép).

3.kép: Sándor Judit, Merkely Béla, Müller Cecília, Takács Péter, Szabó Gábor, Hankó Balázs, Csák János és Krausz Ferenc 2024-ben a CMF Summit-on (Fotó: Sahin-Tóth István)

A CMF Kft. tudományosan alátámasztott irány, amely mögött valódi lézerfizikai és biomedikai munka áll, de jelen állapotában csupán kutatási eszköz, nem bizonyított diagnosztikai standard; módszertani, validációs és adatetikai kérdései miatt csak erős, független ellenőrzés és transzparens klinikai vizsgálatok után lehetne felelősen népességszintű szűrőprogramként tekinteni rá. Az Orbán-kormány (3. kép) a Semmelweis Egyetem (Merkely Béla) támogatásával – úgy tűnik – erre az álláspontra helyezkedett.

Krausz Ferenc programjának állami finanszírozása

Krausz úr magyarországi programjait az NKFI Alap finanszírozza (a kulturális és innovációs tárca támogatásának is mondják), és a kormány stratégiai programjai (pl. Neumann János Program) keretében részesül kiemelt támogatásban. Az Orbán-kormány távlati elképzelései szerint a CMF tevékenységét 2030-ig a Semmelweis Egyetemhez társítva tervezik fejleszteni, hogy a Nobel-díjas kutató eredményei közvetlenebbül hasznosuljanak – ennek érdekében 2024. január 1-jétől a CMF ténylegesen a NEOA tulajdonába került.

2.ábra: Az NKFIH támogatási rendszerének változása 2023–2024 között, a különböző jogcímeken kiosztott összegek milliárd forintban az innovációs és kutatási területen, valamint viszonyuk a CFM Nemzeti Laboratóriumként való támogatásához képest (megjegyzés: zölddel keretezve az NKFIH szerint kutatásra szánt pénz)

A H4H-program és a CMF működése több milliárd forintnyi állami forrást kapott. A program indulásakor 10 milliárd fölötti összegről volt szó a 10 éves kutatás teljes időtávjára. A támogatásból beruháztak a szegedi ELI ALPS lézerlaborba (4. kép). Ez a bolygó egyik ilyen jellegű laborja. A H4H keretében Magyarországon 2024 júniusáig összesen mintegy 47.000 vérmintát gyűjtöttek be önkéntesektől, ezzel eddig a legnagyobb hazai hosszú távú orvosi kutatási adatbankot létrehozva. 2023 márciusában a CMF közölte, hogy a program elérte a feldolgozott 20.000 mintát. A szegedi ELI ALPS lézerlabor extrém nagy fizikai mérési kapacitással bír, de ezt semmilyen klinikai vagy biológiai mintalogisztika nem képes kiszolgálni; a H4H programban ezért a tényleges szűk keresztmetszet a minta-előkészítés, az adatminőség és a validáció, ami magyarázza, hogy a feldolgozott minták száma még ma is reálisan ~20.000 körül jár. A jelenlegi program kutatási fázisban van, tehát a módszer validációja és klinikai teljesítményének bizonyítása folyamatban van.

4.kép: Krausz Ferenc, a CMF ügyvezető igazgatója bemutatja a Molekuláris-Ujjlenyomat Kutató Központ új lézerlaboratóriumát 2024-ben, Szegeden (Fotó: Szigetváry Zsolt/MTI)

Az eddigieket összegezve hazánk kutatási támogatása az MTA irányítása után, a kormány felől nézve hatalmas változáson ment át. Az MTA-tól elszakított kutatóhálózatot az Orbán-kormány Gulyás Balázs (HUN-REN) irányításával fejlesztési/innovációs irányba terelte. A kutatási terület Magyarországon a kiemelkedő sikerességű kutatások felé tendál, de annak zászlóshajója a Molekuláris‐Ujjlenyomat Kutató Központ Nonprofit Kft. nem kutatási, hanem fejlesztési célokat valósít meg egy németországi sikeres alapkutatást követve. A kitűzött kutatási cél az érzékenység ≥85% célbetegségre; a specifikusság ≥80%, de ez bizony nagyon kevés diagnózis felállításához. Orvosi diagnózisra (amire klinikai döntés épül, amely terápiát indít, beavatkozást igazol, vagy kizár egy betegséget) csak olyan módszer alkalmas, amely betegségspecifikusan, független kohorszon, ≥95% szenzitivitással és ≥95-98% specifikussággal működik, és nem fogadható el fals negatív eredmény. Minden ennél nagyobb hibahatárú eljárás legfeljebb szűrésre, monitorozásra vagy kutatási célra használható. Elégséges lenne ez a csekély előrelátható kimenet Magyarországnak, hogy egy ilyen drága módszerbe ilyen a GDP-hez mérten aránytalan mennyiségű (K+)F+I pénzt fektessen? Csodálkozom az eddigi döntéseken, és – nekem úgy tűnik – nem egyedül.

Előzmény: Darvas Béla – Előszó az MTA 2026-os választásához (N^o1) és (N^o2), Átlátszó ’Tudománykövető’, 2026. január 3. és január 7.

Darvas Béla